2.2患者PCI术后并发缺血性脑卒中抗栓治疗方案探讨
2.2.1患者缺血风险及出血风险评估
在决定抗栓策略前，应充分权衡缺血和出血风险，以利于正确选择治疗策略，使患者获益最大化。
本例患者冠心病PCI术后风险评估：根据2020年ESC发布的NSTE-ACS，评估PCI患者血栓事件风险的临床因素[6]，本例患者糖尿病、三支弥漫性病变、CKD 3期，提示高缺血风险。按照ARC-HBR定义的PCI高出血风险标准，本例患者NISSH4分未达到主要标准（6个月内的NISSH≥5分的中重度缺血性脑卒中），符合2项次要标准，分别是：任何时间发生的缺血性脑卒中，中度慢性肾病（eGFR 30-59ml/min），为高出血风险患者。
本例患者缺血性脑卒中风险评估：ESSEN量表≥3分为卒中复发高危患者，ESSEN评分越高，缺血性脑卒中复发和复合心血管事件发生率越高，本例患者ESSEN评分6分，提示高缺血风险。缺血性脑卒中出血风险预测模型S2TOP-BLEED评分[7]可预测缺血性脑卒中后抗血小板药物服用相关严重出血风险，低分险0-10分，中风险11-15分，高风险≥16分。根据评分该患者男性2分，DAPT治疗5分，MRS评分计2分，高血压1分，BMI计1分，年龄4分，亚洲人1分，糖尿病1分，总积分17分，3年内出血风险为高风险。
2.2.2患者抗血小板方案选择单抗还是双抗探讨
根据目前最新卒中指南，对于无禁忌证缺血性脑卒中患者，应尽早口服阿司匹林单抗治疗。对于未接受静脉溶栓治疗的轻型卒中患者（NIHSS评分≤3分），在发病24h内应尽早启动阿司匹林联合氯吡格雷DAPT治疗并维持21d，有益于降低发病90d内的卒中复发风险，且不增加任何出血风险。在一项比较单抗和DAPT对急性（发病时间24小时以内）、中度（NIHSS评分4-15分）缺血性脑卒中患者的安全性与有效性的回顾性研究中[8]，结果显示阿司匹林联合氯吡给雷DAPT治疗较阿司匹林单抗治疗并不能降低主要终点事件（3个月内各型卒中、心肌梗死和全因死亡的复合事件）。该研究没有进行安全性评估，仅评估出血性卒中发生率，DAPT组出血性卒中绝对值略高一点，但没有达到统计学差异。MATCH[9]研究比较了在3个月之内发生了缺血性脑卒中的患者阿司匹林单抗及阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗，随访时间18个月的安全性及有效性。结果显示DAPT治疗较单抗治疗无优势，且主要出血事件增加了三倍。本例患者缺血性脑卒中（NISSH4分），上述循证证据均提示患者急性期及长期DAPT获益不优于单抗，但是DAPT并不是禁忌症。大量临床研究证实，在ACS和/或PCI的人群中应用DAPT治疗较阿司匹林单抗治疗可减少缺血事件，如心血管梗死，缺血性脑卒中，支架内血栓等。指南推荐，ACS和/或PCI术后如无禁忌症应常规DAPT。PCI药物支架术后DAPT至少6个月，本例患者ACS合并缺血性脑卒，缺血风险及出血风险高危，患者多支病变，还需择期PCI，DAPT需要1年。
2.2.3患者抗血小板方案药物选择探讨
在阿司匹林基础上加用一种血小板P2Y12受体抑制剂的DAPT是预防冠心病患者心脏及全身缺血事件的基石。替格瑞洛与氯吡格雷相比作用更强，起效更快，疗效不受CYP2C19基因多态性的影响。基于PLATO研究替格瑞洛目前已成指南推荐的ACS首选P2Y12拮抗剂。
SOCRATES[10]研究纳入急性缺血性脑卒中（NIHSS评分≤5）患者，比较替格瑞洛与阿司匹林治疗在急性脑缺血患者中预防90天内主要血管事件的有效性，研究结果，疗效方面替格瑞洛组与阿司匹林组主要复合终点事件发生率无明显差异，未达到统计学差异。次要终点替格瑞洛组缺血性脑卒中发生率显著低于阿司匹林组。安全性方面替格瑞洛单药治疗与阿司匹林单药治疗两组间主要出血事件无显著差异。基于SOCARTES研究，2018版中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐：替格瑞洛的安全性与阿司匹林相似，可考虑作为有使用阿司匹林禁忌证的替代药物（III级推荐，基于B级证据）。
PRINCE[11]研究是一项在轻型卒中（NIHSS评分≤3）患者中比较阿司匹林联合替格瑞洛治疗与阿司匹林联合氯吡格雷治疗的疗效与安全性研究，结果显示，与联合阿司匹林及氯吡格雷相比，阿司匹林联合替格瑞洛治疗在90天时降低了残余血小板高反应性（HOPR）的患者比例；实验组比对照组卒中、复合血管事件发生率有降低的趋势，但未达到统计学差异。携带CYP2C19功能缺失等位基因患者中，实验组90天HOPR患者比例明显低于对照组。
THALES[12]研究纳入24小时内的缺血性脑卒中（NIHSS≤5）的患者，比较替格瑞洛联合阿司匹林治疗与阿司匹林单药治疗的疗效和安全性。结果显示与阿司匹林单药治疗组相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗组的30天内卒中复发或死亡的复合事件显著降低；次要终点替格瑞洛联合阿司匹林治疗组的缺血性脑卒中发生率显著低于阿司匹林单药治疗组。替格瑞洛联合阿司匹林治疗比阿司匹林单药治疗的严重出血风险高。基于THALES研究，2021年AHA/ASA卒中二级预防指南推荐近期（24小时内）轻-中度卒中（NIHSS评分≤5）患者，阿司匹林联合替格瑞洛进行30天的双抗治疗可能降低30天内卒中复发风险，但也可能增加严重出血事件如颅内出血的风险（2b级推荐）。
结合以上循证证据，替格瑞洛在缺血性脑卒中急性期治疗是可以选用的，本例患者在阿司匹林联合氯吡格雷规范DAPT的情况下再次出现缺血性事件，CYP2C19基因型为中间代谢，有使用替格瑞洛的指征，但患者目前出血风险高危，故暂不考虑将氯吡格雷升阶为替格瑞洛。在心内科治疗期间临床药师建议可继续阿司匹林100mg qd和氯吡格雷75mg qd治疗，密切监测栓塞和出血相关症状。
西洛他唑是磷酸二酯酶3的选择性抑制剂，能够增加细胞内cAMP的活性，从而抑制血小板抑制。在2019年发表的一项探讨西洛他唑单药和联合治疗（西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷）与传统的单一抗血小板治疗（主要是阿司匹林）相比在缺血性卒中二级预防中的有效性和安全性的meta分析中[13]，共纳入了10项研究，在卒中复发、缺血性脑卒中和复合结局的相对风险等方面，西洛他唑单药以及西洛他唑联合治疗都明显低于传统的单联抗血小板治疗（主要是阿司匹林）。这三项结局的间接比较，显示西洛他唑联合治疗（西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷）更优。
在预防PCI术后血栓形成及再狭窄方面，西洛他唑研究较少。仅有一项研究显示，应用阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑三联抗血小板治疗，与阿司匹林和氯吡格雷DAPT治疗相比，可显著降低PCI术后患者近期死亡和主要不良心血管事件发生率，而无严重出血等副作用，两组轻微出血率亦无明显差异[14]。
基于以上循证证据西洛他唑联合阿司匹林的DAPT方案可用于缺血性脑卒中，但在PCI术后的使用缺乏循证医学证据，临床药师建议神经内科医师尽早将DAPT方案换为阿司匹林联合氯吡格雷临床获益更明确。
2.2.4患者抗血小板方案疗程探讨
鉴于冠心病合并缺血性脑卒中，DAPT治疗会导致出血风险增加，因此，目前在缺乏证据情况下，借鉴出血高危冠心病患者口服DAPT治疗指南是可取的[15]。根据PRECISE-DAPT评分，对于PRECISE-DAPT评分≥25分的患者，建议选择3-6个月的DAPT以降低出血风险，而评分＜25分的患者，建议选择标准或延长的DAPT（12-24个月）疗程，该建议不增加出血风险且明显降低了复合终点事件（定义为支架血栓形成、卒中、靶血管血运重建）。本例患者年龄53岁，血红蛋白133g/L，白细胞 6.28x109/L，肌酐清除率45.58ml/min，无自发性出血史，计算PRECISE-DAPT评分＜25分，临床药师建议DAPT用至PCI术后1年获益更大。