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正文：
奥沙利铂(草酸铂，L-OHP)是第三代铂类抗癌药，其作用机制以DNA 为靶作用部位，铂原子与 DNA 链形成交链，阻断其复制和转录。Ⅱ期临床研究结果表明，奥沙利铂单药治疗初发大肠癌的疗效可达 22％，与 5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸钙(CF)方案的疗效接近。奥沙利铂与 5-FU 和 CF 联合方案的疗效可达 30％-40％，已成为大肠癌辅助化疗的标准方案和复发转移性大肠癌的一线化疗方案[1,2]。同时，在肺癌、卵巢癌和胃癌的治疗中，奥沙利铂也得到了广泛应用。但是，其毒副作用常限制患者使用，尤其是其神经毒性反应是限制其剂量提高的主要因素。由于这种特殊的毒性，可能导致治疗过程中患者情绪恐慌，生理上受到损害，生存质量明显下降，严重的神经毒性反应常常使病人面临降低化疗药物剂量甚至停药的困境。目前，草酸铂神经毒性的防治已经引起广泛关注，并具有重要的临床意义。
1 奥沙利铂神经毒性的表现
外周神经病变是奥沙利铂的主要剂量限制性毒性，临床表现可以分为两类：
1．1 急性神经毒性 即迅速发作的对寒冷敏感的末梢神经感觉异常或感觉障碍，指趾末端麻木或感觉减退、口腔咽喉部位感觉迟钝，偶见喉和颚的紧缩感、舌部感觉异常及随后出现的语言障碍、肢体末端或颚强直性肌肉收缩、腿痛性痉挛等。速发型感觉异常比较常见，80% ~85%的患者可于给药后数小时出现症状，但持续时间较短。这些症状多于数日内消失。
1．2 累积性神经毒性 即多周期用药后出现的蓄积性迟发型神经感觉障碍。初始时主要表现为肢体感觉障碍持续不退，随后可出现震荡感受降低、本体感受迟钝、精细分辨力减退、书写及扣钮扣等精细动作有困难等表现。但其与急性神经毒性不同，症状在冷刺激后不会加重。该毒性呈剂量依赖性，累积剂量>200mg/m2时容易发生，累积剂量>900 mg/m2时Ⅲ度以上神经毒性的发生率达12%，累积剂量>1560 mg/m2时为75%[3]。蓄积性迟发型神经感觉障碍一般在停药后会逐渐恢复，通常中位恢复期为15周。
2 奥沙利铂神经毒性的机制
奥沙利铂神经毒性的发生机制目前尚不明确，现有的可能机制归纳起来主要有两方面：一方面认为是铂本身蓄积造成的；另一方面则认为主要是由其代谢产物草酸(盐)引起的。Holmes等[4]提出，铂类药物引起的神经毒性是由于铂在外周神经系统蓄积所致，主要的损伤部位可能在脊髓背根中心神经元，这与铂中毒的蓄积研究一致。研究表明，铂在神经系统中的积聚程度由多到少依次为脊髓背根中心神经元、神经根、外周神经。奥沙利铂相关的神经毒性性质与顺铂相似；与顺铂不同的是，奥沙利铂在脊髓背根中心神经元的病理表现源于药物的清除速度慢于蓄积速度。谷胱甘肽类药物可以阻止铂类化合物在脊髓背根中心神经元的最初蓄积、在对抗奥沙利铂的神经毒性中发挥有益作用也支持此种学说。Donselli等[5]通过对顺铂和奥沙利铂对人成神经纤维瘤细胞的神经毒性作用的比较研究发现，顺铂和奥沙利铂都有神经毒性，而且它们的作用方式非常相似，作用机制不仅包括DNA的损伤，而且包括对参与细胞凋亡和细胞周期平衡的特殊分子的调控。动物实验表明，奥沙利铂可使小鼠脊髓背根中心神经元细胞核仁明显减小，神经传导速度减慢[6]。
Gamelin等[7]的研究发现，奥沙利铂引起的急性神经毒性症状与其他几种作用于神经或肌肉离子通道的药物或毒物引起的症状相似，这表明奥沙利铂的神经毒性症状也源于其对细胞膜上离子通道的特殊作用。奥沙利铂引起的是一种突出表现为传导亢进的感觉-运动神经症状。有研究用小鼠感觉神经包括脊髓背根中心神经元及海马神经元来研究这种过度兴奋症状的潜在机制，结果发现奥沙利铂可导致一种混合动作电位的幅度和时程增加，外周神经的不应期延长，这提示它可影响电压门控钠离子通道。在脊髓背根中心神经元应用奥沙利铂可导致钠离子流增加、最高振幅阻滞以及针对膜电位负值增加的电压依赖关系改变；而奥沙利铂对海马神经元的钠离子流没有影响，这说明奥沙利铂的这种作用仅局限在一个或数个通路亚型中，其通过作用于感觉和运动神经元细胞膜上的钠离子通道，使钠离子内流幅度及动作电位减弱[8]。其他铂类衍生物如顺铂、卡铂都不产生急性神经毒性症状，也没有发现其能改变神经元细胞膜上钠离子流的幅度。进一步研究表明，这种钠离子通道的变化是由奥沙利铂的体内代谢产物草酸盐引起的。奥沙利铂在体内主要转化成两种产物，其中之一是草酸盐。草酸盐是一种强的钙螯合剂，草酸中毒就是因为草酸(盐)离子与钙离子在各种组织中迅速螯合沉淀而引起阵发痉挛和肌肉高张。这提示奥沙利铂是通过代谢产物草酸盐对钙离子的螯合作用来改变神经元的电压依赖钠离子通道的。因此，奥沙利铂引起的神经毒性的作用机制可能主要有两方面：钙敏电压门控钠离子通道的存在及直接受草酸盐、钙离子螯合作用影响；草酸盐可能通过一种细胞内钙离子调节机制来间接影响电压门控钠离子通道[9]。
3 现代医学对奥沙利铂的神经毒性预防及处理措施
3．1一般处理 控制奥沙利铂的输注时间( 2～3h)，在输注时及输注后数小时之内避免冷刺激，包括避免饮食冷物、呼吸较冷的空气、接触冷物(冬天避免接触金属类物) 等可预防急性神经毒性症状出现，减少症状的发生率。一旦出现喉痉挛，立即吸氧、应用抗组织胺药、支气管扩张剂及激素等扩张支气管，解除痉挛、改善通气。这些症状即使不处理也可迅速逆转，但在应用过程中应将输注时间适当延长。对于慢性迟发性神经毒性目前尚缺乏有效防治手段。
3．2剂量与时间调整 神经毒性与累计记录及给药的间期有关，剂量越大、时间间隔越短，毒性越大。临床一般用法是一旦用药间歇期出现感觉异常持续不退，即将奥沙利铂的剂量减低25%，如果出现功能障碍则停药，这样势必缩短 L-OHP 的用药疗程。目前在对奥沙利铂引起的迟发性神经毒性的预防和控制上尚缺乏有效手段，但这种神经毒性有高度预示性和可逆性。Maindrault等［10］提出了“stop-and-go”策略，目的是在奥沙利铂抗瘤活性存在时延长含奥沙利铂方案的治疗时间，增加个体患者能耐受的奥沙利铂的剂量，直到达到神经毒性阈值。这一策略曾被用于FOLFOX7方案( L-OHP 130mg/m2) ，用6次后停用奥沙利铂，继续5-FU/CF治疗6个月后再加入奥沙利铂。
3．3神经营养药物 奥沙利铂治疗后出现慢性神经毒性症状时也有研究考虑使用一些营养神经的药物，如维生素B1、维生素B6和烟酰胺等，曾有报道在使用L-OHP时常规应用维生素B1，每天100mg，患者均为Ⅰ、Ⅱ度神经障碍，未见有严重神经障碍出现，但病例数少，且无临床对照试验确定其疗效。
3．4神经调节剂的应用 抗癫痛类药物如卡马西平、加巴喷丁、钙-镁溶液、谷胱甘肽、阿米福汀、α-硫辛酸和三磷酸胞苷在L-OHP引起的神经病变的防治上均显示出一定作用。
3．4．1抗癫痛类药物: 此类药物有通过电压依赖的方式阻断Na+通道的作用，并能改善各种原因引起的神经痛，对肌强直也有一定的治疗效果，故被认为能减轻L-OHP的急性神经毒性症状。以卡马西平为例，其疗效在临床上未被肯定，且不良反应多、治疗指数相对低，用药时需对血清药物浓度及时监测等，都限制其临床应用。

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