【分　 类】 医药卫生
【关 键 词】 芳香烃受体  心血管系统  心肌肥厚  高血压病
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3.芳香烃受体与血管发育的研究
在对AHR基因敲除小鼠的研究中也发现了内源性AHR对血管发育的影响，AHR基因敲除小鼠表现出了一系列的肝功能缺陷，包括门脉纤维化以及肝脏体积缩小。这一机制提示了这些肝功能的缺陷可能是由于代偿灌注增加引起的胎肝坏死所导致的，[17]部分是由于敲除了AHR后，内皮细胞单一介导下的成年后静脉导管未闭所引起。[18]同时，在AHR基因敲除小鼠中也观察到了肝脏、肾脏以及玻璃体的血管结构异常。[17]而携带AHR次形态等位基因的小鼠同样会出现静脉导管未闭，经TCDD治疗后病情可以得到缓解。另外，静脉导管的闭合与AHR的核转位以及DNA结合能力有关，提示了这一特定的内源性AHR功能存在反式激活机制。[19]上述两个模型表明了内源性和外源性配体激活的AHR信号通路可能通过同样的信号转导机制介导血管发育。
 
4.芳香烃受体与血压调节的研究
AHR激动剂TCDD引起的高血压在流行病学以及大鼠动物模型中已经得到了证实，这可能与AHR介导激活的细胞色素P450过度表达有关。[20]由于内源性及外源性AHR信号的相似性，因此，外源性AHR除了对血管发育的调节外，也可能对血压存在着调控作用。在正常心率的情况下8月龄的AHR基因敲除小鼠麻醉后容易出现低血压。[12]该作者也报道了在正常饲养条件下，AHR基因敲除小鼠在4月龄时出现了心输出量的降低。[12]这些发现提示AHR可能通过心输出量的降低从而导致低血压。同年，Lund等报道，清醒状态下的AHR基因敲除小鼠会出现高血压，并伴随着Ang Ⅱ和ET-1水平的上升。在这个研究中，减少卡托普利的用量可相应降低对血管紧张素转换酶的抑制，但动脉血压并未因此上升。[13]随后，ET-1被认为是导致AHR基因敲除小鼠动脉压升高的主要原因。以ETA受体拮抗剂BQ-123治疗后，可显著减轻动脉平均压，同时降低血浆中Ang Ⅱ的含量，揭示Ang Ⅱ的升高是由ET-1水平上升而引起的。[14]另一组对AHR基因敲除小鼠的研究也发现了动脉血压的升高，以卡托普利治疗后可降至正常。[21]这些模型也证明了血管α-1D肾上腺素受体的表达量上升与血压升高有关。另外我们发现，两组报道AHR基因敲除小鼠出现高血压的研究均在轻微高海拔的地方进行（新墨西哥州的阿尔伯克基，海拔1620m；墨西哥城，海拔2240m）。随后对AHR基因敲除小鼠的一项研究表明，由于大气中氧含量水平的不同，内源性AHR信号通路不同程度的失活从而导致的海平面水平的低血压及轻微高海拔地区的高血压。[22]
    
在阿尔伯克基市的一项实验通过使用AHR杂合子以及纯合子敲除小鼠全面地研究AHR对血压的调控作用。[23]目前，他们在AHR基因敲除小鼠中发现了一个特别的现象。在高海拔地区生活数年后，这些AHR基因敲除小鼠与海平面地区一样出现了低血压。此外，上述提到的可能介导高血压的介质包括AngⅡ和ET-1的水平亦出现了降低，这一现象说明AHR基因敲除小鼠已经适应了高海拔地区的生活。与野生型以及杂合型相比较，低血压的AHR基因敲除小鼠可观察到内皮型一氧化氮合酶和血管一氧化氮的含量均有增高，而前二者的血压均为正常值。然而，这不太可能是AHR基因敲除小鼠出现低血压的原因，因为使用非特异性的一氧化氮合酶抑制剂LNNA并不能对此产生治疗效果。而且，肾上腺素受体α1拮抗剂哌唑嗪以及神经节阻断剂六甲铵治疗亦无任何差异，因此推断在AHR基因敲除小鼠的血压调节中存在着完整的交感神经活动。另一组在西班牙萨拉曼卡（海拔802m）的研究将AHR基因敲除小鼠与Vav-3敲除小鼠作比较（后者对心血管重构及血压产生类似的调节作用）后，提出AHR基因敲除小鼠的高血压是由Vav3通过交感神经兴奋作用实现的。[16]尽管AHR在血压调节中的作用仍然有待进一步的阐明，有一点毫无疑问的是，AHR可作为高血压以及其他的一氧化氮依赖的血管疾病的治疗靶点。
 
5.结论与展望
大部分心血管疾病是由于长期功能紊乱和有害因素的累积而导致。AHR在介导外来异生物质诱导的心血管损害已经被广泛认知。然而，内生AHR在血管重构以及血压调节方面起到的作用仍具有争议。在对AHR基因敲除小鼠的研究中，已经证实AHR信号通路的正常生理活动是保持血压稳定的一个重要因素。基因多态性与原发性高血压的发生密切相关，[24]90%人类高血压的原因仍然未知而AHR基因多态性在人类中可以被检测到差异。[25]因此流行病学研究AHR基因多态性，居住地海拔以及血压类型可以进一步证实AHR在血压调控中的作用。另一方面，内皮来源的一氧化氮是衡量血管功能的一个重要参数。随着对AHR对血管内皮一氧化氮的产生以及血管重构的深入研究，我们相信可以阻止某些心血管疾病的发生发展，如动脉粥样硬化。心血管疾病的本质决定了它的发病是多种病因及长期累积而发病。内源性AHR信号通路可以影响心血管生理进程，对血压以及血管一氧化氮的产生起重要作用，因此可能作为治疗心血管疾病的一个新靶点。AHR在心血管系统的功能需要在纯正基因背景的实验动物以及一个良好的饲养环境下细心全面地研究。
 
 
参考文献
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