【分　 类】 医药卫生
【关 键 词】 芳香烃受体  心血管系统  心肌肥厚  高血压病
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正文：
摘要：芳香烃受体是一个独立的核受体，其主要生理功能是通过转录激活I相及II相的药物代谢酶介导对异生物质的代谢。尽管目前并未发现与芳香烃受体高度相关的生理性激动物质，通过对芳香烃受体基因敲除小鼠的观察，芳香烃受体的内源性信号通路被认为在心血管系统中起到重要的作用。芳香烃受体基因敲除小鼠在发育过程中产生了心肌肥厚，在多个器官中发现了非正常的血管结构及血压的异常。本文将对芳香烃受体在心血管生理过程包括心脏功能，血管发育及血压调节起到的作用作一总结及讨论。
关键词：芳香烃受体  心血管系统  心肌肥厚  高血压病
 Abstract：The aryl hydrocarbon receptor（AHR）is an independent nuclear receptor.AHR has the function of mediating xenobiotic metabolism by activating phase I and phase II drug-metabolizing enzymes.The signaling of the AHR pathway is considered to play an important role in the development and function of the cardiovascular system based on the observations on AHR gene-deficient mice,but there is no highly relevant physiological activators of AHR have been found.The AHR knockout mice develop cardiac hypertrophy,abnormal vascular structure in several organs and altered blood pressure depending on their living environment.In this review,the role of AHR in cardiovascular physiology,including heart function,vascular development and blood pressure regulation has been summarized and discussed.
Key wodrs：aryl hydrocarbon receptor  cardiovascular system  hypertrophy  hypertension
心血管系统疾病有着发病率高，致死率及致残率高的特点，目前我国人口老龄化日益加重，心血管系统疾病发病率也越来越高，心血管疾病已居于我国城乡居民死亡原因的首位。常见的心血管疾病包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压病、心律失常、心肌病及心脏先天发育异常。心肌细胞的肥大增生与纤维化，血管发育及血压的异常等因素在心血管疾病的发生发展过程中均可起到关键作用。许多分子与信号通路都参与到心血管疾病的病理生理过程，目前，有研究报道芳香烃受体信号通路亦参与其中。芳香烃受体是一种由相关配体激活的独立的转录因子，目前，大多数对芳香烃受体的研究在肿瘤学及免疫学，随着对AHR的深入研究，越来越多的研究表明AHR与心血管疾病也存在着密切关系，在我们实验室过去的研究中发现，AHR与冠状动脉粥样硬化性心脏病发生的风险有高度的相关，[7]在肺动脉高压患者的肺组织中，我们发现AHR存在着表达量的异常，并可能参与其中的肺血管重构。[8]本文通过对AHR在心血管系统中起到的作用作一总结与讨论，有助于对未来心血管疾病的预防及治疗提供一种新的方法。
 
1.芳香烃受体的结构与功能
芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）是由相关配体激活的一种转录因子，属于碱性螺旋-环-螺旋/PER-ARNT-SIM家族中的一种DNA结合蛋白。在外界环境中，激活AHR信号通路的化合物主要有两大类，分别是卤代芳烃（例如TCDD,四氯二苯并-p-二恶英）及多环芳烃（例如苯并芘）。在胞质中，未被配体激活的AHR与90kD分子量大小的两个热休克蛋白、一个XAP-2蛋白以及一个分子伴侣p23共同形成化合物。[1,2]当AHR与其相关配体相结合时，AHR从分子伴侣复合体中分离而转位至细胞核中，与AHR核转位分子（ARNT）构成二聚体，在启动子区通过与二恶英反应原件（DRE）结合而反式激活相关靶基因。AHR的靶基因包括I相及II相的代谢酶，主要有细胞色素P450超家族的成员（例如CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1），NADPH：醌氧化还原酶（NQ01）和乙醛脱氢酶（ALHD3A1），这些靶基因的激活可以增强对外来异生物质的氧化代谢反应，在机体对外来毒物的代谢过程中起到调节的作用。
 
尽管分子量大小都在30kD左右，由于转录翻译终止密码子所位于的位置不同，不同物种的AHR分子介导TCDD毒性存在着一定差异。[3]在鼠类中我们发现了AHRb-1，AHRb-2，AHRb-3及AHRd四种AHR的等位基因。四种亚型均含有碱性螺旋-环-螺旋结构、PER-ARNT-SIM配体结合域、反式激活域以及在羧基末端含有不同的氨基酸。人类与鼠类的AHR在N端保持一致并且在C端有60%的吻合。[4]
 
随着多细胞生物的进化，AHR的环境适应性功能在生理过程的作用显得尤为重要。AHR mRNA在人体的多个器官组织中均有表达，在胎盘中的表达量最高，在肺组织、心脏、胰腺及肝脏中的表达量次之，在肾脏、大脑及骨骼肌中的表达量最少。[5]目前在人类的多个血管床中如肺微血管系统，主动脉弓及脐静脉中也检测到AHR mRNA的表达。[6]在缺乏外源性配体的情况下，AHR信号通路的激活则依赖其内源性配体，例如前列腺素G2，脂氧素4A及血红素代谢产物，其余激动剂包括cAMP及低密度脂蛋白。尽管尚未证实这些内源性因子是与AHR高度相关的生理性激动剂，通过对AHR基因敲除鼠的观察发现了AHR信号通路的生理性功能可影响心血管系统包括心脏功能，血管发育及血压调节。AHR本质上是异生物质代谢的介导者，同时也是心血管功能的潜在基因修饰靶点。
 
2.芳香烃受体与心脏功能的研究
在90年代，有三个独立的实验室通过敲除外显子1或者外显子2制作出AHR基因敲除小鼠。[9]所有这些基因敲除小鼠都有C57BL/6×129的背景，在出生几周后与正常组小鼠比较，这些小鼠表现出更慢的生长速率，TCDD抵抗，外来异生物质无法诱导其CYP1A1，CYP1A2的激活，生殖能力下降以及肝脏出现病理改变。
 
内源性AHR信号通路对心脏发育以及生理功能仍存在着争议。在复杂机制的调控下，AHR基因敲除小鼠成年后表现出心肌肥厚以及心肌纤维性变。[10~12]心脏增大的AHR基因敲除小鼠的早期特征提示，血管内皮生长因子（VEFG）的表达量升高可能与心肌肥厚的表型有一定相关。[11]2003年，Vasquez等人报道心肌细胞的体积增大和组织学上的重构并非典型的分子重构，与血压及血流量超负荷所导致的细胞肥厚机制不同。这提示了AHR对心肌细胞的体积可能有调控的作用。[12]同年，Lund等人指出，AHR基因敲除小鼠出现的心肌肥厚与体内动脉血压增高以及血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、血浆内皮素1（ET-1）的水平增高有关。[13]这种心肌肥厚的表型主要由体循环中增高的ET-1介导，因此，使用ETA受体拮抗剂BQ-123治疗后可以显著减轻心肌肥厚的症状以及心肌肥厚标志物心钠素（ANF）和β肌球重链蛋白（β-MHC）的mRNA表达。[14]在AHR基因敲除小鼠的所有分组都可以观察到心肌纤维化，提示心脏的功能性重构。一项深入的研究表明适应海拔驯化的低血压AHR基因敲除小鼠的心肌细胞体积过度增长很可能是为了提高心输出量从而提高血压的一个生理学上的代偿机制。这种代偿性的心肌肥厚与病态的心肌肥厚标志物增高并非一致。Bm all是AHR的核转录因子的核心分子钟之一，在对Bmal1-/-小鼠的观察观察过程中，Lefta M等人发现Bmal1-/-小鼠出现了心肌细胞体积和质量的上升。[15]最近在AHR基因敲除小鼠的研究中指出，心肌细胞的过度肥厚以及心肌纤维化可能与Rho/Rac GTP酶的催化剂Vav3有关。该作者在研究中发现了动脉壁中层的增厚以及动脉壁中的血管平滑肌细胞增殖。[16]应用特定的RNA结合蛋白可能对小鼠的心肌肥厚起到抑制作用。[26]上述研究尽管并非完全一致，但是共同表明了内源性AHR信号通路可导致心肌细胞肥厚以及纤维化的发生，从而影响心脏的正常生理功能。

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