【分　 类】 医药卫生
【关 键 词】 感染  休克   去甲肾上腺素 肝素
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摘要：感染性休克依然严重威胁人类的生命安全，当前的治疗手段包括目标导向治疗、血管活性药物应用、机械通气、抗生素使用以及胰岛素应用等，然而感染性休克的死亡率依然居高不下。新的治疗措施包括重组活化蛋白C以及肝素等。
  关键词 ： 感染  休克   去甲肾上腺素 肝素
感染性休克是临床中常见的危及生命的综合征，其发生率在过去的20年中逐年上升,在临床麻醉中主要以肠梗阻和化脓性胆管炎等为常见病因。当严重脓毒血症在充分补液及排除其他原因后仍伴有低血压，并伴有组织灌流不足的表现，如乳酸酸中毒、少尿、神志的急剧变化，即为感染性休克。近十余年提出的早期集束化治疗有效的改善了患者的生存率[1],治疗手段包括早期液体复苏、血管活性药物(多巴胺、血管加压素、去甲肾上腺素）、肺保护通气（低潮气量，4～6ml/Kg)、糖皮质激素应用（氢化可的松200～300mg/d)、广谱抗生素应用、强化胰岛素治疗、重组活化蛋白C、免疫球蛋白应用等。本文对当前感染性休克的发病机制以及治疗措施作一简要综述。
1感染性休克的发病机制
感染性休克的病理生理过程是复杂的，是病原微生物和人类宿主之间高度复杂的相互作用所致。机体对微生物反应的重要系统包括自然免疫系统、适应性免疫系统以及凝血系统。
感染性休克另一个显著特点是改变凝血-抗凝系统之间的平衡，使机体表现为更容易凝血，这种变化能够导致弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC)的发生。细菌上调组织因子是促凝反应的一个关键的启动子。组织因子增加纤维蛋白原和纤维蛋白生成导致纤维蛋白-血小板形成的微血栓在微循环内沉积。这些微血栓削弱了微循环造成组织缺氧。在凝血酶和由内皮细胞合成的血栓调节蛋白的作用下，PC转化为活化蛋白C，在PS协同下，灭活FVⅢa和FVa1。脓毒血症减少所有机体固有抗凝系统成分的水平，比如磷酸酯多糖抑制血栓调节蛋白的合成从而消除PC激活成活化蛋白C[2]。
感染性休克会导致多器官功能障碍，比如肺脏、肾脏以及心脏[3]。感染性休克中心血管功能障碍是复杂和多因素的。大约三分之一的病人以典型的低血容量休克为特征（低的中心静脉压和降低的静脉血氧饱和度）。60%的感染性休克病人伴有左心室功能不全，表现为左心室射血分数降低和左心室舒张功能减退，野生型小鼠在给与磷酸脂多糖50mg/Kg 6小时后左室射血分数显著降低，左心功能严重受到抑制[3]。肺功能不全在感染性休克中亦非常常见，主要变现为急性肺损伤，临床特点为呼吸急促、呼吸困难、缺氧、肺顺应性下降。
2 感染性休克的治疗
感染性休克的治疗措施多种多样，最常见的包括以下几种：
一：早期液体复苏
感染性休克的特征是有效循环血量的减少，因此液体复苏是感染性休克重要的循环支持手段，能够改善血流动力学状态、维持重要器官血液灌注，防止多器官功能障碍的发生[4，5]。张新亮等[4]研究发现液体复苏能够显著降低血清心肌肌钙蛋白I，心脏指数得到有效改善。近年来，由于对感染性休克发生机制和病理生理的进一步加深认识，对容量复苏和血管活性药物的应用和疗效也不断地进行新的评价。临床上出现低血压和/或乳酸浓度>4mmol/L，应尽快进行积极地液体复苏，争取中心静脉压达到8～12mmHg；平均动脉压≥65mmHg；尿量≥0.5ml/(kg·h) ；混合静脉血氧饱和度≥70%。刑柏等[5]对感染性休克患者早期进行液体复苏，分成胶体液+晶体液组和晶体液组进行对比研究表明，两种复苏方式都可以改善感染性休克患者的血流动力学状态，且胶体液扩容效果更好，单纯晶体液复苏有导致血管外肺水增加的危险。吕杰等[6]研究则表明在感染性休克患者进行液体复苏时使用羟乙基淀粉注射液对蛋白C活化存在抑制作用，提示如果大量使用可能会影响患者的凝血系统。Wei 等[7]进行动物研究则发现感染性休克大鼠肺组织fas蛋白较对照组显著增加，而早期复苏组较休克组fas蛋白明显下调，同时，早期复苏组促炎性细胞因子IL-6、IL-8以及肿瘤坏死因子α（TNF-α)较休克组亦显著降低。
另一方面，早期导向治疗容易导致补液量过多，容量负荷过重，造成组织水肿和氧利用障碍。常平等[8]采用脉搏指示连续心排血量（PiCCO)监测在肾源性脓毒性休克患者中使用有效防止了输液过度，患者肺部氧合改善，休克纠正；郑振学等[90]采用每搏量变异度监测指导感染性休克术中容量治疗与监测中心静脉压相比有效的降低了水肿的发生率。
二：血管活性药物应用
感染性休克患者组织器官灌注严重不足，充分的液体复苏往往仍会伴有低血压及组织灌注不良，因此临床上常使用血管活性药物以升高血压改善组织灌注。常用药物包括多巴胺、血管加压素、肾上腺素、去甲肾上腺素以及去氧肾上腺素。Aurelie Thooft等[10]研究表明，在感染性休克中使用去甲肾上腺素维持平均动脉压在65mmHg以上可以增加心输出量、改善微循环功能、增加混合静脉血氧饱和度以及降低乳酸浓度。吴乔等[11]研究观察感染性休克患者液体复苏中心静脉压达到15mmHg时，静脉滴注去甲肾上腺素1μg/min,最大用药量≦25μg/min，结果发现用药6h后观察组心率、心指数以及平均动脉压都显著改善。众多国内外学者研究治疗感染性休克时采用多种血管活性药物进行对比，Nicolas Ducrocq M.D等[12]发现在使用雄性Wistar大鼠观察肾上腺素、去甲肾上腺素以及去氧肾上腺素在感染性休克的效应时发现，肾上腺素和去甲肾上腺素组大鼠心输出量增加，而去氧肾上腺素组心输出量降低，同时肾上腺素和去甲肾上腺素增加左室射血分数和心肌收缩力，然而去氧肾上腺素恶化左心室功能；与去甲肾上腺素相比，肾上腺素显著增加心率和心肌氧耗。王珊珊[13]对比研究多巴胺和去甲肾上腺素对感染性休克病人血流动力学以及组织氧代谢的影响表明，在感染性休克患者中使用去甲肾上腺素组心指数较多巴胺组明显改善，去甲肾上腺组6 h复苏成功率明显高于多巴胺组（63.1%vs.48.5%,P=0.04），而在28d病死率统计中，去甲肾上腺组的死亡率为41.8%,显著低于多巴胺组的57.3%（P=0.04）。刘波[14]在治疗感染性休克患者中对比去甲肾上腺素和多巴胺发现两种血管活性药物都可以改善感染性休克患者的微循环及组织氧代谢，但去甲肾上腺组效果更好。刘成芳研究则证明在感染性休克治疗中去甲肾上腺素与多巴胺能均能维持血流动力学稳定，但去甲肾上腺素组乳酸清除率高于多巴胺组，从而降低患者的病死率[15]。另有研究表明，在感染性休克治疗中使用去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺治疗其心率、肌酐清除率以及尿量明显好于多巴胺组[16]。
三：活化蛋白C
活化蛋白C（activated protein C)是维生素K依赖型的丝氨酸蛋白酶，具有抗炎、抗凝血、抗凋亡以及调节血管内皮细胞的功能。感染性休克时，磷酸酯多糖和TNF-α抑制血栓调节蛋白的合成从而消除PC激活成活化蛋白C。研究表明，在感染性休克Wistar 大鼠模型中，活化蛋白C 能够通过抑制诱生型一氧化氮（inducible nitric oxide）合成的通路减轻心肌氧化应激反应从而改善心肌功能伤[17]，Donati A 等[18]研究则表明感染性休克患者给予活化蛋白C能够显著改善平均动脉压、血乳酸以及氧合指数等。

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