巨噬细胞来自骨髓单核系干细胞发育分化而成的单核细胞，以不成熟的形式从骨髓中释放入血，然后迁移至人体的各种组织，并在那里进一步发育为成熟的巨噬细胞[1]。巨噬细胞作为一种强有力的免疫细胞，在组织稳态和病变中起着重要的作用，如促进组织损伤的发生和发展以及在各种疾病中促进损伤愈合和组织重建。成熟的巨噬细胞能在各种因素诱导下出现表型功能及形态分化，即为巨噬细胞的极化现象[2]，而这种极化是受相关调节因素调控的，本文就巨噬细胞极化的相关信号转导通路及调控机制做一综述。

　　1 巨噬细胞极化

　　越来越多的证据显示，巨噬细胞具有异质性和可塑性[3]，能够吞噬和杀灭病原微生物和处理、清除损伤及衰老的细胞。近年的研究确定了巨噬细胞极化的两个类型，从激活方式上分为经典激活的巨噬细胞(CAMs或M1)和选择性激活的巨噬细胞(AAMs或M2)两大类[4]。M1型巨噬细胞可由干扰素γ( IFNγ)和肿瘤坏死因子α(TNFα)诱导活化，使巨噬细胞的杀菌功能、促炎症因子功能及补体介导的吞噬功能显著上调，发挥抗感染作用[5];而M2型可由IL-4或IL-13诱导活化，这群细胞还包括由IL-10 糖皮质激素和开环类激素活化的巨噬细胞，其特征是分泌抗炎症细胞因子(IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β)，并在组织修复与重建、脂类代谢、过敏反应和肿瘤的形成过程中发挥作用[6]。巨噬细胞的M1型和M2型是生理或表型变化的极端状态，这种状态很大程度上受到环境的影响[7]。病理状态下的巨噬细胞可位于M1/ M2之间的任一中间阶段。

　　2 巨噬细胞极化的信号通路

　　巨噬细胞极化过程中由于信号通路导致基因表达改变的过程是十分复杂的[2]。并且组织特异性的巨噬细胞的亚群可以通过不同的信号通路极化并维持极化的状态[7]。近些年来巨噬细胞极化的信号通路不断发现和拓展，本文将进行详细介绍。

　　2.1 JNK途径

　　目前发现肥胖能够增加巨噬细胞在脂肪组织中的浸润[8]，并使巨噬细胞向M1型极化[9-10]。这些脂肪组织浸润的巨噬细胞能够导致胰岛素的耐受[8-9][11]以及炎性因子如TNF-α、IL-6的释放[10]。研究表明，MAP3K能够促进饱和脂肪酸诱导的JNK活化[12]，并且巨噬细胞表达的JNK对于脂肪组织中巨噬细胞的募集以及M1型极化发挥重要作用。实验发现，肥胖引起的肝脏炎症能够活化NF-κB以及CCR2，从而活化JNK信号通路，进而导致AP-1的上调以及M1型巨噬细胞相关基因的表达，如iNOS[13-14]。

　　而Kang等的实验发现，脂肪细胞分泌大量Th2细胞因子，如IL-13，能够激活磷酸化的STAT6和AMP活化蛋白激酶(AMPK)，从而导致了巨噬细胞过氧化物酶受体(PPAR)γ和血管紧张素转化酶(ACE)的上调，抑制了JNK信号通路，进而促使巨噬细胞向M2型极化[15-16]。

　　2.2 PI3K/Akt途径

　　PI3K是一类特异性磷酸化肌醇磷脂3位羟基激酶，而丝苏氨酸蛋白激酶Akt是PI3K的下游效应物，包括Akt1、Akt2、Akt3，能够参与调节包括细胞迁移及调节基因转录、蛋白质合成等过程[17-19]。AKT1-/-的巨噬细胞能够产生大量的M1型的促炎因子，而AKT2-/-的巨噬细胞表达M2型表面标志，如Arg-1，Fizz-1和IL-10[20-22]。

　　Akt1和Akt2有着共同的上游激活分子，但常常针对不同的下游分子[23]。Akt1−/−能够导致 miR-155的上调，进一步激活RelA/NF-ΚB 并使SOCS1受到抑制，从而表达M1型的基因[24]。另一方面，Akt2-/-的巨噬细胞由于miR-155的表达减少，从而使其靶向的C /EBPβ表达升高，通过调控Arg1表达使得巨噬细胞具有M2型的表型[25]。

　　2.3 JAK-STAT途径

　　STAT广泛存在于组织中，静息状态下隐藏于细胞浆内，在受体-激酶复合物活化的作用下转移至细胞膜，在非受体型酪氨酸蛋白激酶(Janus kinase，JAK)作用下发生磷酸化并发生二聚化，二聚化的STATs与受体亲和力降低，游离出来并转位至核内，作为转录因子调控基因表达。

　　一方面IFN-γ能够激活JAK并使STAT1磷酸化，进而使巨噬细胞向M1型极化。而IFN-α，β能够诱导SOCS3的表达，抑制STAT-1的磷酸化[26-27]。

　　另一方面，STAT6是IL-4介导的信号通路的主要信号蛋白分子，而JAK/STAT6通路是信号由细胞膜向细胞核内传导的主要途径[28]。IL-4与受体(Ⅰ型受体)结合后，受体二聚化(Ⅱ型受体)后分别激活Jak1 /Jak3 或Jak1/Jak2/Tyk2，从而募集胰岛素受体底物家族主要成员IRS形成复合物，磷酸化的IRS激活衔接蛋白酶Grb2和PI3K，进一步募集STAT6，并使STAT6发生磷酸化。磷酸化的STAT6形成二聚体[29]，其与受体的亲和力降低，与受体分离后转位至核内，直接与相关转录因子Kruppel 样因子-4(KLF4)、过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR-γ)结合，通过启动基因转录调控M2细胞分化成熟;或者上调组蛋白脱甲基酶(Jmjd3)，使组蛋白H3在27位赖氨酸残基的位置脱甲基化，然后作用于转录因子干扰素调节因子-4(IRF-4)，释放出巨噬细胞M2相关功能基因，包括Arg-1、Yml和CD206的启动子，最终调控核内基因表达，介导M2细胞分化成熟[28]。

　　3 巨噬细胞极化的调控

　　3.1 Notch对M1型巨噬细胞的调控

　　已知的Notch 受体有4 种，Notch1、Notch2、Notch3表达于多种组织器官，其中Notch1的表达更为广泛。脊椎动物Notch 配体分为Delta-like 与Jagged 两类，前者包括delta-like1，delta-like3 和delta-like4(Dll1，Dll3，Dll4)，后者包括Jagged 1和Jagged 2。这些配体与相同或不同的Notch受体结合，激活Notch信号通路，参与调控许多器官、组织、细胞的生长发育[30]。

　　其中Notch1受体与Dll4配体结合形成的复合物在ADAM蛋白酶和γ分泌酶调解下，释放胞内段NICD到细胞核内与转录因子RBP-J结合，进一步导致M1型极化。RBP-J被激活的同时将会促进TLR4激活IRAK2-Mnk1-eif4E通路以及NF-KB的上调，更进一步使M1型巨噬细胞分化成熟。

　　3.2 PPAR-γ对M2型巨噬细胞的调控

　　过氧化物酶增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)能够与配体结合并激活，激活后的PPAR-γ-RXR异二聚体竞争、招募结合数量有限的协同活化因子CBP及p300，造成能够与STAT1结合的协同活化因子数量减少，从而抑制STAT1的活化，并阻断STAT相关的促炎症细胞因子(IL-6，TNF-α)的生成，促使巨噬细胞向M2型极化。另有研究发现，PPAR-γ也能够与核转录因子AP-1竞争结合协同活化因子CBP和p300，起到对AP-1信号转导途径的抑制作用，从而使得AP-1关于诱导细胞凋亡，黏附因子和炎症因子合成等作用受到抑制，促使巨噬细胞向M2型极化。PPAR-γ还能够直接与NF-κB的亚基p65/p50结合，形成转录抑制复合物，从而抑制NF-κB的表达[31]。

　　3.3 Jmjd3表观遗传修饰对M2型巨噬细胞的调控

　　近些年来的研究表明，表观遗传学机制也能够调控巨噬细胞内基因的表达。目前研究较多的有甲基化修饰、乙酰化修饰等[6]。

　　Jmjd3作为一种组蛋白三的赖氨酸第27位点(H3K27)的去甲基化酶，能够催化H3K27me3转变为H3K27me1，使得相关基因活化。在IL-4诱导下，Jmjd3高水平表达并且向M2相关功能基因的启动子区域募集，由于STAT6是细胞因子IL-4介导的信号通路的主要转录因子，故推测IL-4依赖性的Jmjd3高表达是通过STAT6信号途径实现的[28]。另有研究发现Jmjd3可通过影响IRF4基因的开放参与调控巨噬细胞向M2型巨噬细胞的分化[32]。

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