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基于网络药理学和分子对接技术探讨
发布时间:2023-11-05 来源: 访问:

两药对共有活性成分共有靶点对应的生物过程主要包括LPS反应,细胞对脂质的反应,细胞因子调节的代谢通路,活性氧代谢过程等。槲皮素提高活性氧代谢过程中的谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶的水平来提升脂质的抗氧化能力[47]。槲皮素和β-谷甾醇抑制脂质的过氧化反应,阻碍高脂饮食诱导的大鼠高脂血症和肝毒性进程[48]。芦丁抑制LPS刺激巨噬细胞的产生,下调细胞因子、环氧合酶表达,来减轻炎症反应[49]。芦丁提高抗氧化酶SOD和过氧化氢酶CAT活性,提高氧化产物丙二醛和H2O2的水平,平衡心脏氧化和抗氧化系统,保护脂多糖导致的小鼠心脏损伤[46]和肝、肾等组织功能紊乱[50]。分子对接分析也表明,药对共有活性成分槲皮素和β-谷甾醇均可以和相关核心靶点蛋白结合,达到抗高脂血症的效果。
山楂-丹参药对活性成分原花青素、芹黄素、木犀草素、丹参酮IIA,紫丹参萜醚类物质特有抗高脂血症靶点为INS、IL4、EDN1、EDNRA、G6PC等;涉及PI3K-Akt、HIF-1、细胞自噬及胰岛素等信号通路;生物过程包括对氧化应激的反应、蛋白质水解的正调控、细胞对胰岛素刺激的反应等。
原花青素通过PI3K-Akt信号通路促内皮细胞NO释放,减轻大鼠血管压力[51],可清除过量ROS,提升肝细胞抗氧化酶GPs/SOD 活性[52],通过减轻氧化压力,抑制胰岛β-1细胞凋亡[53]。木犀草素可增加IL4水平,减少脂质过氧化物,增加抗氧化和抗炎活性[54]。芹黄素、木犀草素属于黄酮类物质,可抑制糖异生基因G6PC和脂肪生成基因乙酰CoA羟化酶的表达[55]。 芹黄素糖苷抑制肝脏中G6PC的mRNA水平,减少关键糖异生酶水平,阻止糖异生[56]。丹参酮IIA可阻止HIF-1信号通路介导的炎性和氧化压力[57],提高内皮NO合成的表达,抑制内皮素EDN1,下调内皮素受体EDNRA表达,舒张血管,减轻血管壁压力,达到缓解高脂血症进程的作用[58]。
枳壳-柴胡药对活性成分柚皮素、山奈酚特有靶点为ADIPOQ、LDLR、VCAM1、CES1、SOAT1等,主要涉及低密度脂蛋白及血浆脂蛋白清除、脂肪酸代谢等信号通路,包括胆固醇转运,甾醇转运,低密度脂蛋白颗粒清除等。
柚皮素可降低血脂和肝中脂肪聚集,达到抗高脂血症、抗糖尿病和抗炎的作用[59],提高脂肪细胞中脂连蛋白ADIPOQ的表达和胰岛素敏感,抑制脂肪生成[60],作用于LDLR调控脂肪酸合成及胆固醇摄取[61]。山奈酚显著降低血浆和肝组织中胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、低密度脂蛋白水平,升高高密度脂蛋白含量,结合游离胆固醇并转运到肝脏降解[62],诱导LDLR基因的表达,增加低密度脂蛋白的清除[63],提高脂肪酸氧化代谢信号通路,抑制脂肪细胞的脂质聚集[64]。
综上所述,山楂-丹参药对与枳壳-柴胡药对在抗高脂血症方面的靶点既有相同,又有不同。通过对共有成分槲皮素、β-谷甾醇和芦丁的共有靶点(IL6,TNF,VEGF、PPARG、MAPK)及其所在的脂质、活性氧等生物过程和剪切力与动脉粥样硬化、糖尿病中的age-rage等信号通路的分析,阐明两药对抗高脂血症的“同病异治”机理,通过对两药对各自特异性靶点、通路、生物过程抗高脂血症的分析,进一步补充了不同药对各自抗高脂血症的特色,上述预测靶点、通路、生物过程与已知文献报道的药物作用机理相吻合。本研究为浩瀚的中药复方“同病异治”的药理研究提供了新思路。

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