【分　 类】 医药卫生
【关 键 词】 特发性炎性肌病，细胞因子，研究进展，综述
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正文：
摘要：特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy,IIM）是一组以骨骼肌受累为主要表现的弥漫性结缔组织病,其发病机制尚不清楚，与多种因素有关。许多研究显示，特发性炎性肌病是细胞因子网络异常，笔者对特发性炎性肌病相关细胞因子进行综述，以期对炎性肌病的临床治疗提供依据。
关键词：特发性炎性肌病，细胞因子，研究进展，综述
Idiopathic inflammatory myopathy related cytokines
Li Dake1 Fan Bing1 Li Ying1 Wang Xiaomeng2 Yang Lingsen2
(1 Shandong Provincial Traditional Chinese Medical Hospital, Shandong Ji'nan 250014, 2 Shandong University of Traditional Chinese Medicine master  Shandong Ji'nan 250014,3 Shandong University of Traditional Chinese Medicine Shandong Ji'nan 250014)
Abstract: idiopathic inflammatory myopathies (idiopathic inflammatory, myopathy, IIM) is a group of skeletal muscle involvement as the main manifestation of diffuse connective tissue disease, its pathogenesis is not clear, and a variety of factors. Many studies show that, idiopathic inflammatory myopathy is a cytokine network anomaly, reviewed the idiopathic inflammatory myopathies cytokines, to provide the basis for clinical treatment of inflammatory myopathies.
Keywords: Idiopathic inflammatory myopathy, cell factor, research progress, review
特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy,IIM）是一组以骨骼肌受累为主要表现的弥漫性结缔组织病, 包括皮肌炎（DM），多发性肌炎（PM），散发性包涵体肌炎（IBM），坏死性肌病（NAM）和肌炎与结缔组织病伴发炎性肌病。自身抗体的存在、组织相容性基因的参与、T细胞介导的肌肉毒性或补体介导的微血管病变的证据，说明了IIM为自身免疫介导的免疫性疾病。DM/PM在临床表现与病理表现的共同点为肌无力、肌痛，以骨骼肌纤维变性、坏死，再生与束周肌纤维萎缩与间质性炎症改变为主，在骨骼肌组织中单个核炎性细胞浸润。不同点为PM的炎性浸润呈多灶状分布在正常的肌纤维周围及肌纤维内，浸润细胞主要为CD8+ T细胞，也存在巨噬细胞；DM中会出现特征性的皮肤改变，炎症主要分布在血管周围或在束间隔及其周围，而不在肌束内，浸润细胞主要包括CD4 + T细胞，B细胞和树突状细胞[1]。
虽然有证据表明遗传与环境因素与本病的发生密切相关，其确切病因及发病机制仍未阐述清楚，大量研究表明自身免疫反应的过表达是本疾病发生、发展的关键环节。细胞因子网络异常是自身免疫反应发生的重要条件。淋巴细胞、单核细胞、NK细胞的多种免疫与部分非免疫细胞细胞因子由淋巴细胞、NK细胞等免疫细胞和部分非免疫细胞产生后，以旁分泌（paracrine）或自分泌（autocrine）作用于靶细胞，与存在于细胞表面高亲和力受体相结合后，通过受体介导的信号转导至细胞内，调节基因表达，挥其生物学效应，导致炎症反应。
虽然各种炎性肌病的临床表现及发病机制存在差异，但是，随着对特发性炎性肌病的研究不断深入，一些由免疫细胞和肌细胞产生细胞因子已被证明参与了IIM的发生发展，现就近几年有关细胞因子在特发性炎性肌病（PM/DM）发生发展中的研究进展进行综述。
1.肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）
TNF-α因最初发现其能造成肿瘤组织坏死而得名，主要由活化的巨噬细胞、单核细胞和T淋巴细胞产生，是一种重要的炎症介质，参与多种免疫介导的炎症性疾病的发病机制，如类风湿关节炎、系统性硬皮病、系统性红斑狼疮等。其在骨骼肌肉系统中也有重要作用，一方面它可以改变细胞的葡萄糖代谢，抑制成肌细胞的生成与增殖，并降低肌细胞的膜电位；另一方面它增强了蛋白质的分解和体内肌肉蛋白的泛肽化降解。异常高的TNF对肌纤维有直接毒性，并抑制新的健康的肌纤维的生成[2]。M.De Rossi研究发现，在DM中，毛细血管内皮细胞参与了炎症的发生、发展，许多内皮细胞表达TNF-α，同时TNF-α又可作用于内皮细胞，促进粘附分子的生成，如：内皮细胞选择素，血管细胞粘附分子(VCAM-1)，这些分子可以促进单核细胞向靶组织转运。在疾病过程中，TNF-α直接发挥其促炎作用，也可能通过通过刺激IL-1α、IL-1β、膜辅助因子蛋白-1的产生，或活化T细胞表达细胞因子、增加IL-6、IL-8的分泌来发挥其促炎作用[3]。G. Chevrel等在体外研究可溶性TNF-α受体时发现，在离体骨骼肌成肌细胞中，细胞因子可以促进IL-6的产生，但是在应用TNF-α受体抑制剂后，降低了IL-6的产量，同时抑制了TNF-α和IL-1β诱导的I类主要组织相容性复合体（MHC）在细胞表面的表达[4]。但有研究发现TNF拮抗剂可以加剧肺间质纤维化、加重肌炎、增加肺部感染的可能[5]。因此，TNF-α对于特发性炎性肌病的作用有待进一步观察。
2.IL-6
IL-6 是一种多效性细胞因子，有多种生物活性，调节多种反应，如：免疫反应、局部炎症反应和造血等，具体而言，可以调节B细胞刺激因子；促进细胞毒T细胞、Th17细胞的分化，感染和外伤等都可以产生大量IL-6[6]。IL-6主要由巨噬细胞、B 细胞、T 细胞、成骨细胞、系膜细胞、肿瘤细胞等分泌,炎症反应时，IL-6与受体结合后，刺激血管内皮细胞分泌单核细胞趋化蛋白-1，使淋巴细胞向炎症迁移，同时IL-6可诱导肌纤维产生ICAM-1，ICAM-1与CD8+T淋巴细胞膜上的LFA-1分子结合，加强CD8+T淋巴细胞介导的IL-15[7，8,10，13]。N. Fall等研究发现在PM/DM患者病变的肌肉组织中，血清中IL-6含量升高，IL-6信使核糖核酸高表达[9]。在肌球蛋白诱导的动物模型中， 降低IL-6可以明显缓解肌肉损伤临床症状[12]。贾复敏通过实验研究将IL-6在PM的发病机制概括为：调节淋巴细胞的分化；增强淋巴细胞在炎症区域的堆积；上调趋化分子和粘附因子[11]。
3.白细胞介素15（IL-15）
IL-15相对分子量为 14000～15000Kd，由 162 个氨基酸组成，由单核细胞、肌细胞、巨噬细胞的细胞产生，结构类似IL-2，在参与体液免疫与细胞免疫反应发挥重要作用[14]。
IL-15主要有以下三种功能：（1）刺激活化B细胞和免疫球蛋白的分泌（2）刺激活化T细胞，趋化外周血T细胞，诱导CTL的产生，和促进其杀伤活性；（3）诱导NK细胞早期分化，刺激NK细胞的增殖、杀伤和细胞因子的产生，其可以刺激TNF-α、MCP-1、白细胞介素1、6、8、17等细胞因子，有助于白细胞向炎症反应聚集，扩大炎症反应[15]。Suzuki等研究发现特发性肌炎患者血清IL-15水平升高，并且与正常人相比，肌肉组织中IL-15高表达[16]。宗梅通过对17例IIM患者肌肉组织活检标本免疫组化的研究，发现IL-15和IL-15R的蛋白的表达具有明显差异，PM/DM患者肌肉中单核细胞中IL-15明显增多，血管周围只有少量IL-15。IL-15R则主要集中在肌肉毛细血管的内皮细胞中。肌肉中有大量巨噬细胞，IL-15与患者免疫治疗前后的肌肉功能负相关[17]。最近研究发现IL-15抑制T细胞表面协同刺激信号CD28,使CD28nullT 细胞产生增多[18]。更重要的是，在肌纤维再生中，IL-15发挥了挥着重要的作用[19]。
4.BAFF
B细胞激活因子(B cell activating factor of the TNF family，BAFF)为肿瘤坏死因子超家族成员。BAFF可以特异性结合B淋巴细胞诱导B细胞增殖、分化，从而加重机体的免疫损伤[20]。Chen等研究发现，过表达BAFF诱导活化的B细胞的急剧扩大，特别是边缘区B细胞，以及高丙种球蛋白血症，自身抗体的产生和免疫复合物沉积[21]。BAFF不仅可以作用于B细胞，也可以作用于T细胞，诱导其活化、增殖和分化。Moore等发现对正常小鼠注射BAFF后，小鼠血清中IgM含量升高、脾脏中T、B细胞结构和功能的破坏[22]。Kryštůfková等研究发现，与对照组相比，特发性炎性肌病患者BAFF水平明显升高，而DM患者BAFF水平又高于PM患者，特别是抗Jo-1抗体阳性的患者和肺纤维化的患者[23]。Ahmi Baek采用免疫组化双重染色肌肉活检组织，DM患者骨骼肌组织中BAFF升高，主要集中于束周区肌纤维，其骨骼肌血管周围近乎无表达，BAFF-R在DM患者骨骼肌组织炎性细胞中的表达，并认为肌肉组织中BAFF的表达可能与增加的CD4 +T细胞和CD19 + B细胞数相关，而BAFF-R表达可以促进坏死肌纤维的修复，说明BAFF可能在DM的发病机制中起重要作用,BAFF/BAFF-R通路有助于T和B细胞在DM的反应,并成为调节DM的一个有吸引力的目标[24]。

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