【分　 类】 医药卫生
【关 键 词】 癌症，肝脏，微环境，肝细胞癌
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正文：
摘要：肝细胞癌是一种来源于肝细胞的恶性原发性肝癌，由肝细胞基因组在微环境刺激因素作用下积累的突变所导致的。肿瘤微环境是一个动态系统，包括肿瘤细胞、间质组织、细胞外基质、组织缺氧及饮食、胃肠道微生物群落和微泡等，肝脏微环境在肝细胞癌发生，发展和治疗效果起到重要作用，研究肝细胞癌微环境可为发现肿瘤生成机制和新的肝细胞癌治疗靶点提供新观点。
【关键词】癌症，肝脏，微环境，肝细胞癌
Hepatocellular carcinoma (HCC) microenvironment is reviewed
DU Yi-Jiang1,2, XIAO Chang-Yi1,2
1、Department of Histology and Embryology, Medicine College of China Three Gorges University, Yichang 443002; 2、The First College of Clinical Medicine Science, China Three Gorges University,  443002
[Abstact] Hepatocellular carcinoma (HCC) is a malignant primary liver cancer that is derived from hepatocytes, HCC is driven by cumulative changes in the hepatocyte genome which was stimulated by the liver microenvironment factor. The tumor microenvironment is a dynamic system, including cancer cells, stroma , the extracellular matrix. tissue hypoxia, diet, gastrointestinal tract (GIT) microflora and circulating microvesicles, The liver microenvironment plays a pivotal role in HCC propensity, progression and treatment response. Study the HCC microenvironment will provide new insights into mechanism of tumourigenesis and identifying potentialnovel targets in the treatment of HCC.
Keywords: cancer; liver; microenvironment; hepatocellular carcinoma
1． 前言
原发性肝癌是在全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，在一些不发达国家的癌症中约占一半左右[1]。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌最常见的恶性肿瘤，在世界恶性肿瘤占第六位和癌症死亡第三位，主要风险包括：慢性乙肝、丙肝感染；肝硬化；黄曲霉素B1污染（AFB1）等[2]。肝细胞癌的发生不但是肝细胞恶性转化的结果，也受肝脏微环境中介质如周围非肝细胞群，非宿主微生物和非细胞因子影响。本综述主要讨论这些因素对肝细胞癌发生和发展的作用。
2.  背景
肝脏由肝细胞和非肝细胞细胞类组成。肝细胞是肝组织主要功能细胞，负责肝脏大部分代谢。非肝细胞细胞类包括：基质细胞，免疫细胞，胆管内皮细胞，血管内皮细胞和肝祖细胞群。非肝细胞细胞类可影响肝细胞癌的发生和进展[3]。慢性肝炎，肝细胞病毒和细胞因子、生长因子等因子是高度互联的，组成了有助于恶性细胞进展和维持的复杂微环境[4]。
肝癌发生的诱因
   肝细胞癌是由肝细胞基因组在微环境刺激因素作用下积累的突变所导致的，导致肝细胞癌发病机制的微环境刺激因素是多样的，日常饮食、微泡、胃肠道菌群及慢性病毒感染均是可改变肝脏微环境的介质。黄曲霉素污染、铁及乙醇摄入过量、高脂饮食等可导致肝细胞DNA损伤及肝纤维化，进而导致肝癌的发生[5-7]；微泡包括微粒和外染色体，可抑制Treg T细胞的免疫效应和阻止骨髓来源树突状细胞的分化而导致肝细胞癌的发生[8,9]。癌细胞释放的外染色体含有肿瘤抗原成分，可参与免疫效应，肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤的侵袭及转移，转运与肿瘤生长和存活相关的mRNA、microRNAs、蛋白[10]。微泡在肿瘤微环境中与各种复杂的因素相互作用，促进HCC进展和转移。高脂饮食、遗传性肥胖及抗生素可诱导肠道菌群改变，增加胃肠道（GIT）粘膜通透性，促使炎症产物进入肝脏门静脉循环，导致DNA损伤和肝星状细胞的基因表达，由IL-1β介导的衰竭分泌应答使星状细胞分泌多种炎症和肿瘤促进因子，促进HCC进展[11]。HBV和HCV慢性感染导致的肝细胞癌在80%以上，是肿瘤微环境发展的主要诱因[12]，流行病学研究和动物实验均已证实这两种病毒感染与肿瘤生长的相关性。转基因鼠研究表明慢性HBV特性的T细胞介导的肝损伤能够充分诱导体内HBV肝细胞癌模型[13]。HCV病毒感染可介导募集非特异性淋巴细胞因子对病毒持续性的非特异性免疫反应[14]，产生非HCV结合抗体，引起自身坏死性炎症和肝纤维化[15]。
炎症与肝癌发生的关系
病毒感染导致的慢性细胞损伤和再生过程中，由病毒性肝炎诱导的免疫调节，通过促进细胞增殖和细胞死亡引发肝癌。免疫调节机制可能是肝癌发生发展的主要诱因，由于慢性炎症和肝细胞再生，坏死的肝细胞增强在宿主细胞中的诱变，导致肝细胞癌的发生[16,17]。慢性HBV和HCV感染使免疫细胞如巨噬细胞和白细胞被募集到损伤部位，导致了“呼吸爆发”，活性氧（ROS）过量产生，并导致氧化应激和重要的生物分子蛋白质或DNA的损害，进而发展为肝细胞癌[18]。HCV也可通过表达HCV核蛋白和抑制线粒体电流运动直接增加胞内ROS含量[19,20]。
慢性炎症的微环境增加了肝细胞的增殖，在有丝分裂期间DNA易损伤，导致DNA突变增加[21]。肝细胞增殖导致端粒缩短，使染色体不稳定性增加导致肝硬化进而进展为肝癌[22]。慢性炎症也可以改变受损伤肝的因子的表达，使肝星状细胞内ECM累积，导致纤维化和肝硬化[23]；也可导致肝细胞失去扩增能力，促使胆道上皮细胞转分化为祖细胞，而肝祖细胞的增殖有可导致肝癌发生的危险[24]。
淋巴细胞，尤其是T细胞在肝癌的免疫监视和抑制上具有关键性作用，库普弗细胞起部分作用[25,26]。慢性炎症可诱导T细胞凋亡而导致免疫耐受或衰竭，失去免疫监视，最终发展为肝硬化和肝细胞癌[27]。肝脏中致耐受性的微环境可促进肿瘤从免疫应答中逃脱[28]，免疫细胞相关病毒抗原的释放可改变宿主细胞与免疫系统间信号[29]，导致致耐受性效应，抑制细胞毒性T细胞应答。肝癌细胞可通过募集调节T细胞(Treg)来直接改变肝的微环境，或改变程序性死亡-1通路（PD-1），导致病人术后复发率增加和预后不良[30,31]。
组织重塑与肝癌发生的关系
多数肝癌病人都有肝硬化，表明ECM异常累积对肝癌发展是有促进作用的[32]。肝癌中细胞外基质（ECM）的重塑与肝微环境中多种细胞类型的协调作用有关，包括：（1）间质细胞，如成纤维细胞和肝星状细胞，可减少ECM成分；（2）免疫细胞，如巨噬细胞，可通过间质细胞的活化或直接通过基质金属蛋白酶（MMPs）作用降解ECM诱导ECM重塑；（3）肿瘤细胞，可直接通过改变信号分子或受体来诱导间质细胞重塑。这些微环境因子通过改变ECM降解与合成间的平衡而增加ECM累积。炎症的持续存在将导致ECM积聚和肝硬化[33]。基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）表达的增加也可导致ECM堆积导致肝硬化[34]。缺氧是诱导肿瘤增殖，转移和血管生成的一个重要的机制[35]，缺氧可导致血流改变使ECM积累而促进肿瘤发展。肿瘤的迅速增长导致营养和氧供受限，肿瘤和非肿瘤组织通过对低氧环境的细胞应答上调血管生成因子[36]，促进血管生长增加氧和营养物质的供应，从而促进肿瘤生长[37]。含氧量低的肝细胞可产生亚硝基氧化物等活性氮物质，而导致肝硬化[38]。
信号通路改变在肝癌发生中的作用及机制
   肝纤维化改变肝基质细胞串联状态是肝细胞癌发病的重要机制[39]。通过到肝细胞的直接信号可改变基质细胞而促进肝细胞癌进展。P19ARF基因敲除鼠肝星状细胞在炎症诱导下转化为成纤维细胞、纤维细胞可促进肝细胞癌的进展。这种促进作用是瘤细胞中植入的基质细胞分泌转化生长因子β（TGF-β）激活致癌通路导致的[40]。

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