摘 要 ：通过检阅国内外文献，对新型分子靶向抗肿瘤药物的分类与耐药机制进行综述.结果表明新型分子靶向药物主要是血管生成抑制相关的分子靶点药物、表皮生长因子受体家族相关的分子靶向药物、细胞膜特异性抗原相关的分子靶向药物，耐药机制主要是靶蛋白改变、肿瘤异质性的产生、肿瘤建立代偿信号通路。

　　关键词抗肿瘤; 靶向药物;靶向机制;耐药性

　　肿瘤是局部细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，细胞异常增生。[1]随着分子生物学的发展，新型分子靶向药物研究取得了突破性进展。肿瘤分子靶向治疗是指在细胞分子水平上, 针对主要的致癌相关分子设计相应的治疗药物, 药物进入体内后特异性选择致癌分子发生作用[2]。新型分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用,主要针对肿瘤细胞,因此毒性 明显减少。

　　1.新型分子靶向抗肿瘤药物的分类

　　1.1血管生成抑制分子靶向药物：通过抑制肿瘤血管生成, 阻断肿瘤的营养来源和迁移通道, 从而达到治疗目的。促进新生血管生成的活性物质有很多, 主要为血管内皮生长因子(VEGF) , 以VEGF 和VEGFR 为靶点成为最常见的抗血管生成分子靶向研究。分为VEGF 、VEGFR1 、VEGFR2 和VEGFR3。 [3]

　　1.2单克隆抗体：针对B淋巴细胞表面的CD20抗原，上皮肿瘤细胞表面HER-2抗原和表皮生长因子受体的单克隆抗体。[4]

　　1.3 其它相关途径：蛋白激酶C抑制剂、泛素-蛋白酶体抑制剂、周期素依赖性激酶抑制剂和有丝分裂中激酶抑制剂、与信号转导相关的酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂等。[5-6]

　　2抗肿瘤分子靶向药的耐药

　　2.1靶蛋白改变癌基因突变可以导致靶蛋白的异常表达。研究发现，EGFR TKIs 既可以上调肿瘤细胞EGFR 的表达又可以抑制突变的EGFR 的表达，呈现出不同的肿瘤生长方式。EGFR 突变表型的减少可能是EGFRTKIs 耐药的机制。EGFR 抑制剂耐药依赖于多个基因的突变和避开EGF 的细胞外信号通路，主要是原癌基因MET激活以及HGF 配体的激活[7]。另外，对EGFR 抑制剂耐药的肺癌常常伴有BRAF 基因突变， 但NRAS 、KRAS 或MEK 1 基因则较少发生突变。

　　2.2肿瘤异质性的产生 肿瘤耐药反映了复杂的生物学因素，包括肿瘤异质性和肿瘤细胞密度。研究发现，肿瘤异质性是主要的耐药机制，基因改变、随机进化、微环境和细胞适应等，任一因素都可能影响肿瘤细胞对药物的敏感性。[8]。

　　2.3肿瘤建立代偿信号通路肿瘤细胞往往表达调控存活受体信号的多种受体酪氨酸激酶(RTK)，主要是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和丝裂酶原活化的蛋白激酶(MAPK)。同时，肿瘤细胞或肿瘤间质分泌的因子可引起RTK 配体的增加，从而导致肿瘤细胞对相同信号激酶抑制剂产生耐药性。

　　结语已有多种分子靶向药物应用于肿瘤的治疗，但治疗效果有待改善，更多的药物尚处于临床研究阶段。随着各项研究的深入，分子靶向抗肿瘤药物的应用前景十分广阔。

　　参考文献

　　[1] 陈晓媛, 张虹, 高晨燕, 等. 小分子靶向抗肿瘤药物临床研究策略探讨及案例分析[J]. 中国新药杂志, 2013, 22(3): 269-273.

　　[2] 张庆文, 尤启冬, 周后元. 分子靶向抗肿瘤药研究进展[J]. 中国医药工业杂志, 2013, 44(2): 192-199.

　　[3] Choi PS, Li Y, Felsher DW. Addiction tomultiple oncogenes can be exploited to preventthe emergence of therapeutic resistance[J]. ProcNatl Acad Sci U S A , 2014, 111(32):E3316-3324.

　　[4] 张国祥, 黄淑清, 苏标,等. 肿瘤分子靶向治疗药物及临床应用研究新进展[J].中国现代药物应用, 2014, 8(14): 241-242.

　　[5] 田磊, 肖秀英, 叶明. 胃癌分子靶向药物治疗的研究进展[J]. 世界华人消化杂志, 2014, 228(6): 773-781.

　　[6] Choi PS, Li Y, Felsher DW. Addiction tomultiple oncogenes can be exploited to preventthe emergence of therapeutic resistance[J]. ProcNatl Acad Sci U S A , 2014, 111(32):E3316-3324.

　　[7]左晖, 郭晓汐, 张宽仁. 分子靶向药物个体化肿瘤治疗与网络联合进展[J].中国新药与临床杂志, 2015, 34(5): 330-335.

　　[8]齐雪静, 郑楠楠, 高亚男, 等. 线粒体靶向分子抗肿瘤应用的研究进展[J].中国药学杂志, 2015, 50(9): 741-744.