分子细胞卓越中心等发现治疗颅后窝类A亚型室管膜瘤的新策略

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发布时间：2020-11-13 来源：分子细胞科学卓越创新中心访问：

　　中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员李林、耶鲁大学教授吴殿青和复旦大学儿童医院主任李昊团队合作，在Cancer Cell上，在线发表了题为Elevated CXorf67 Expression in PFA Ependymomas Suppresses DNA Repair and Sensitizes to PARP Inhibitors的研究论文。研究人员在室管膜瘤临床样品研究中，首次发现CXorf67（chromosome X open reading frame 67）蛋白可作为儿童颅内颅后窝类A（posterior fossa group A，PFA）型室管膜瘤使用PARP抑制剂的一个重要生物标志物；发现PARP抑制剂联合放疗是治疗儿童颅内PFA型室管膜瘤的有效手段。

　　室管膜瘤（Ependymoma）是儿童颅内的常见脑肿瘤，好发于幕下后颅窝，其中PFA亚型的发病率及恶性程度最高，主要发生在平均年龄为3岁的儿童中，约40%不可治愈。目前，室管膜瘤以手术和放疗为主要治疗手段，但缺乏有效的化疗药物，尤其是三岁以下的婴幼儿因无法接受放疗，术后整体预后较差。因此，寻找有效的靶向性治疗药物，对于神经外科学界治疗该型肿瘤具有重要意义。

　　研究人员在研究Wnt信号调控DNA损伤修复时，通过磷酸化质谱，鉴定到CXorf67可能参与DNA损伤修复。CXorf67基因位于染色体的Xp11.22位置，只有一个外显子，编码503个氨基酸。CXorf67在绝大多数的细胞和组织中不表达或表达极低；但也有报道表示CXorf67在室管膜瘤的PFA亚型中普遍高表达，2019年，研究报道了CXorf67可参与调节组蛋白甲基化（H3K27me3）水平，但尚不清楚CXorf67是否参与DNA损伤修复及其分子机制。

　　研究人员通过生物信息学分析，发现CXorf67高表达的细胞对DNA损伤试剂更敏感；通过免疫沉淀-质谱分析，发现CXorf67可能结合的蛋白质中含有一系列和DNA损伤修复相关的蛋白质。之后，研究人员确认了CXorf67确实可响应DNA损伤信号，富集到染色质上；通过比较CXorf67野生型和基因敲除型细胞系，发现CXorf67抑制DNA损伤修复过程。研究人员利用DNA损伤修复途径的报告基因系统，发现CXorf67主要通过调控同源重组修复途径以抑制DNA损伤修复过程。进一步的机制研究发现，CXorf67通过和BRCA2蛋白竞争结合PALB2蛋白，从而抑制BRCA2-PALB2复合物参与介导的同源重组修复。

　　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly (ADP-ribose) polymerase；PARP）是一个蛋白酶，在DNA修复及细胞分化与死亡等多种基本的生命活动中扮演重要角色，是近年来生物学和医药领域受关注的一个肿瘤治疗靶标。PARP抑制剂阻断DNA单链断裂修复时，DNA复制产生双链，若这时肿瘤细胞的DNA双链同源重组修复存在缺陷，细胞则无法进行DNA修复，从而死亡；正常细胞的DNA同源重组修复无缺陷，因而不会被杀死，这样PARP抑制剂能够特异性杀死肿瘤细胞。目前，已有靶向PARP的抑制剂被批准用于临床上治疗乳腺癌和卵巢癌等存在同源重组缺陷的肿瘤。CXorf67抑制DNA同源重组修复，因此，理论上CXorf67高表达的肿瘤细胞可能会对PARP抑制剂敏感。为证实这一点，研究人员通过比较CXorf67野生型和敲除型细胞，利用在敲除型细胞中回补CXorf67等方法，验证CXorf67的高表达确实明显增强了细胞对PARP抑制剂的敏感性；建立室管膜瘤病人原代细胞系和人源肿瘤异种移植模型，结果也证实了CXorf67高表达的肿瘤对PARP抑制剂具有更高的敏感性。CXorf67增强PARP抑制剂对肿瘤的杀伤作用，在与放射性治疗联合使用时更显著。这些研究一致表明，CXorf67可作为一个生物标志物，用于指导PFA型室管膜瘤的靶向PARP的治疗。

　　李林、吴殿青、李昊为论文的共同通讯作者，分子细胞卓越中心博士研究生韩记昌、余蒙、柏亦沁和复旦儿童医院医师余建忠为论文的共同第一作者。研究工作得到分子细胞卓越中心研究员曾嵘、细胞分析技术平台、动物实验技术平台等的支持。