关键词 ： 脓毒症  治疗进展  
摘要：脓毒症（Sepsis）是感染因素造成的全身炎症反应综合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS)，是严重创伤、烧伤、休克、感染等临床急危重症患者的严重并发症之一，也是诱导脓毒性休克、多器官功能障碍综合征（Multiple Orgen Dysfunction Syndrome, MODS）的重要原因。由于脓毒症病情进展迅速，病死率高，给临床救治工作的有效展开带来了极大的困难。本文就脓毒症治疗进展进行简要阐述。
1.脓毒症及相关概念[1]
1.1全身炎症反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）：指任何致病因素作用于机体引起的全身炎症反应，具备以下两项或两项以上体征： ①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/分；③呼吸频率＞20次/分或PaCO2＜32mmHg（4.27kPa）；④外周白细胞计数＞12×109/L或＜4×109/L，或未成熟粒细胞＞10%。
1.2脓毒症（Sepsis）：根据1992年及2001年华盛顿会议定义，脓毒症即感染引起的SIRS。
1.3严重脓毒症（Severe sepsis）：是指在脓毒症的基础上伴有①急性器官功能不全；②低灌注或低血压包括乳酸酸中毒、少尿；③急性意识状态改变。
2. 脓毒症发病机制
   脓毒症的实质是由感染因素诱发机体释放过多的炎症介质与细胞因子引起炎症失控和免疫紊乱，导致炎症介质过度释放有关，补体系统的活化和细胞免疫的过度活化，导致机体免疫系统、凝血/纤溶系统、代谢及微循环障碍,最终可诱发多器官功能障碍和脓毒血性休克。各种炎症因子和细胞毒素使机体产生更多的次级炎症介质如氧自由基，进一步放大炎症反应、强化炎症程度，引起毛细血管通透性增加、组织水肿、器官损伤，并最终发展为MODS甚至死亡。其中机体调控机制的失调导致失控炎症的发生，最终引起组织器官的损伤［2］，是脓毒症发展的基础。
   此外，脓毒症时机体的神经内分泌网络也发挥着重要作用，其中HPA轴的功能是至关重要的。HPA 轴是机体主要的应激管理系统，通过控制机体的激素水平来维持内环境的稳态，而HPA轴的失调会导致许多应激性疾病。研究证实，神经组织具有旁分泌功能，可直接引起内分泌腺体、心血管、免疫细胞、炎症细胞等发生改变; 并表达多种因子受体，可直接感受体液环境的变，这些功能机制可能对脓毒症本质的了解具有显著推动作用，也可能是将来治疗脓毒症的新靶点［3］。   
3. 脓毒症的治疗
随着对脓毒症研究的深入不断深入,脓毒症治疗的整体性观念越来越强。脓毒症的发生发展是一个多因素多步骤的过程[4]，需从整体出发调节机体的免疫力[5]，及早纠正休克，稳定机体内环境，预防DIC及MODS的发生。
3.1 早期液体复苏
   2008 年拯救脓毒症运动( surviving sepsis campaign，SSC) 指南提出，感染性休克发病6h内若能充分扩容并达到一定的生理指标［即中央静脉压( CVP)在 8 ～12 mmHg，平均动脉压( MAP) 在 65 mmHg 或以上，排尿量在 0． 5 mL/( kg·h) 或以上，以及ScvO2在70%以上，患者的生存率明显增高［6］。早期液体复苏已得到充分肯定，2012年SSC指南仍然推荐 2008年 SSC 中的早期复苏目标，并强调在无能力取得中心静脉血氧饱和度的医院，建议将脓毒症患者的血乳酸尽快降至正常水平［7］。早期液体复苏对于纠正重症感染低血压、低血容量、脏器功能不全以及改善器官灌注和细胞代谢上至关重要。一项回顾性研究显示，液体正平衡及中心静脉压升高与感染性休克患者病死率升高相关，中心静脉压可用于指导早期液体复苏［8］，同时早期充分液体复苏的结合晚期保守液体复苏，可降低急性肺损伤休克患者的病死率[9]。
   早期液体复苏虽已得到公认，但选择晶体液还是胶体液纷争一直存在。2012 年 SSC 指南提出在初期的液体复苏中推荐使用晶体液，也可以使用白蛋白，但不建议使用万文和明胶[1]。国外研究表明，4%的白蛋白可降低重度脓毒症患者的病死率［10］。但另一项研究显示［11］，使严重脓毒症患者液体复苏初始阶段达到血流动力学稳定，采用羟乙基淀粉所需的液体量虽显著少于盐水，但在肌酐清除率、尿液内肾损伤生物标志物、凝血功能等方面比较差异无统计学意义。而且Myburgh等［12］研究认为，羟乙基淀粉与生理盐水比较，其90d 生存率差异无统计学意义，但羟乙基淀粉组发生肺损伤和不良事件的概率显著高于生理盐水组。因此，在脓毒症液体复苏时，我们既要选择安全性高，潜在影响小的，又要达到早期液体复苏目标的方案。2012年SSC指南建议脓毒症休克早期液体复苏推荐使用晶体，添加白蛋白，不建议使用羟乙基淀粉等分子质量＞200或取代度超过0.4。    
3.2血管活性药物的使用
   在早期液体复苏的基础上仍不能恢复血压和器官灌注时，可考虑使用血管活性药物以提高血压、改善组织灌注。在2008年 SSC 治疗指南中，推荐去甲肾上腺素和多巴胺以维持平均动脉压≥65 mmHg ( 1C) ，而不将肾上腺素或加压素作为首选药物( 2C)；当去甲肾上腺素和多巴胺不能升高血压时选择肾上腺素(2B)，不使用小剂量多巴胺保护肾功能( 1A) 。在 2012年SSC治疗指南中，推荐去甲肾上腺素作为纠正低血压的首选药物( 1B) ；多巴胺不作为首选，而仅当患者心排出量低且心律失常发生风险较低情况下才考虑使用多巴胺( 2C) [1]。Albanèse 等［13］的前瞻性对比研究表明，去甲肾上腺素升高脓毒症患者平均动脉压后，尿量增加至＞50mL/h 的同时，24h内尿量持续增加，血肌酐清除率和外围循环阻力( systemic circulation resistance，SVR) 指数显著增加，且与肾血流量及肾小球滤过率增加一致。因此，在2012年SSC将去甲肾上腺素作为一线推荐用药，剂量0．01～5μg/( kg·min) [1]。多巴胺是去甲肾上腺素和肾上腺素的前体，通过增加每搏量和心率来提高血压。与 NE 相比，多巴胺升血压的能力较弱。当脓毒症伴有心力衰竭和心肌收缩力降低的脓毒症患者可使用多巴胺以改善心肌收缩力。但对于已补足血容量的休克患者，多巴胺是增强心肌收缩力、提高血压的一线药物。低剂量多巴胺对脓毒症患者内脏器官的保护作用尤其是对肾的保护作用是值得肯定的［14］。
3.3 控制感染源及有效抗感染
3.3.1  早期经验性使用抗生素   及时有效的抗生素使用，可以明显降低严重脓毒症和脓毒性休克患者的病死率。拯救脓毒症运动（Surviving sepsis campaign）建议在脓毒症确诊1h内应用抗生素［15］, 联合治疗不超过 3～5 d，然后根据细菌敏感情况降阶梯使用抗生素。尽可能在使用抗生素之前留取其他培养标本，包括尿液、脑脊液、伤口、呼吸道分泌物或可能为感染源的其他体液。经验性应用抗生素是根据感染常见病原菌及本科室在这一时期的细菌生态学资料，结合患者的临床表现，推断其感染的可能病原菌，并参考本科室细菌耐药现状及细菌耐药机制，选用合适的抗生素［16］。对于可能存在真菌感染的高危患者，2012 年 SSC 建议将1，3β-D葡聚糖、甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体作为侵袭性真菌感染诊断的参考指标[1]。
3.3.2 控制感染灶  对于脓毒症的患者还应确定是非存在可控制的感染灶，感染灶的清除，对感染的有效控制至关重要，如弥漫性腹膜炎、坏死性筋膜炎、急性坏死性胰腺炎时需要急诊外科手术引流脓肿、清除感染灶。
3.4糖皮质激素的使用  重症患者体内激素含量降低，同时组织对激素的反应能力降低，这种状态称为重症性激素不足。国外研究发现，糖皮质激素治疗的疗效为剂量依赖性的，高剂量可以增加病死率，低剂量可以降低病死率[17]。Meta 分析认为应用小剂量、较长疗程的治疗方案有利于提高严重脓毒症或感染性休克患者的休克逆转率或 28d 生存率; 应用大剂量、短程治疗的方案对提高患者的生存率无益甚至有害［18］。2012年SSC建议对感染性休克的成人患者，在给予充分液体复苏和缩血管药物治疗后血流动力学若仍不稳定，则给予氢化可的松 200 mg/d 静脉输注( 感染性休克患者建议单用氢化可的松) ，不采用促肾上腺皮质激素刺激来确定哪些患者需接受皮质激素治疗。
3.5控制血糖   高血糖与胰岛素抵抗在危重病患者中很常见,包括脓毒症,即使该患者没有糖尿病的基础[19]。重症性高血糖( 又称应激性高血糖) 是由于体内内分泌紊乱引起的血糖增高。高血糖对危重患者非常不利,其可能导致凝血机制异常、诱导细胞凋亡、降低中性粒细胞功能、细胞功能紊乱,增加伤口感染几率、延缓伤口愈合,是死亡率升高的独立危险因素之一。近年来研究表明，高血糖症可能与重症患者预后差有关［20］。研究表明［21］，将血糖控制在 10mmol/L与控制在 6.1mmol/L 比较，后者低血糖发生率、死亡风险均增加。同时目前多主张控制血糖在10.0mmol/L左右，同时避免过度应用药物控制血糖。
3.6血液净化治疗  连续性血液净化 ( continuous blood purification，CBP)治疗是连续、缓慢清除水分和溶质的治疗方式的总称，能滤出、吸附大量炎性介质及细胞因子等。而当严重脓毒症或脓毒症休克出现肾功能是连续血液净化治疗在清除炎症因子的同时还能完成肾脏替代治疗，调节机体水平衡，稳定机体内环境，改善组织灌注，为抗感染等治疗赢时间。在脓毒症早期血液净化治疗可清除细胞因子，降低血液浓度峰值，减少其细胞毒作用，可以阻止炎症瀑布反血压应[22]。高容量血液滤过( high volume haemofiltration，HVHF) 治疗可使促炎、抗炎细胞因子比例达到一种新水平平衡，现已越来越广泛地应用于 MODS 患者，成为救治MODS患者的重要治疗措施之一。2008 年SSC中指出对于重症感染和急性肾衰竭患者，建议选择连续肾脏替代治疗或间歇性血液透析治疗，2012 年 SSC 指南推荐血液净化治疗用于液体管理，关于清除炎性介质等方面暂无相关意见。
3.7机械通气的使用  对于脓毒症引起的急性肺损伤/成人呼吸窘迫综合征( acute lung injury/ adult respiratory distress syndrome，ALI / ARDS) ，常常需要机械通气治疗。 2000 年的一篇文章［23］奠定了小潮气量和容许性高碳酸血症的保护性肺通气策略在 ALI/ARDS 机械通气治疗中的地位。但是，由于 ARDS 病因、病变类型不同及塌陷肺泡程度和分布不均，机械地制订 6 mL/kg 的小潮气量不可能适用于所有 ARDS 患者。俯卧位通气实际上是一种肺复张，是经典肺复张手法的延伸和补充。俯卧位时通过体位改变改善肺组织压力梯度，明显减少背侧肺泡的过度膨胀和肺泡反复塌陷-复张、改善肺均一性、改善氧合，并可能减少肺复张的压力和呼吸末正压水平，避免或减轻呼吸机相关肺损伤［24］。
4.小结与展望
  随着对脓毒症认识逐渐加深，现在认为严重脓毒症和脓毒性休克出现的最初几个小时内，早期识别和快速复苏能够取得最好的疗效，可利用如乳酸升高、少尿及意识改变等指标进行早期诊断。由于脓毒症发生机制的复杂性，传统的方法是针对各系统改变的综合治疗为主。虽然脓毒症的治疗仍未取得突破性进展，但脓毒症治疗方法的改进、新药物的应用以及中西医结合手段的应用确使脓毒症的死亡率有降低的趋势。相信随着对脓毒症发病机制的进一步探索，新的治疗策略将会出现，脓毒症的治疗将会面临一个更加光明的未来。
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