摘 要:目前临床对于高血糖的治疗药物的治疗原理大多基于两大病理生理变化——胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。根据作用机制的不同,可以分为两大类:促胰岛素分泌剂(磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶4抑制剂)和非促胰岛素分泌剂(双胍类、噻唑烷二酮类、0c一糖苷酶抑制剂)。由于各种类型的口服降糖药物代谢途径不尽相同,随着肾功能的减退,药物的代谢会受到不同程度影响,降糖药物的蓄积可能导致低血糖等严重后果【1】,而一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消长期维持血糖在正常范围所带来的益处,因此对于糖尿病并CKD(慢性肾功能衰竭)的患者,口服降糖药的选择应十分慎重。本文就不同类型的口服降糖药在糖尿病并CKD患者中的应用做一综述。
关键词:高血糖;作用机制;口服降糖药 1 磺脲类降糖药(sufonylureas,SUs)磺脲类药物是目前最为广泛使用的一类口服降糖药。磺脲类降糖药中第一代SUs有甲苯磺丁脲(D860)、氯磺丙脲(ehlorpropamide);第二代SUs有格列本脲(glibenelaim·ide)、格列齐(glielazide)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)等;第三代SUs有格列美脲(glimepiride)。第一代磺脲类药物(如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等)的主要成分有95%以上要经过肾脏代谢,对肾脏的影响极大,故不适合糖尿病肾病和CKD患者使用。第二代磺脲类药物中格列本脲以原形及代谢产物从肾脏排泄,代谢产物仍有活性,半衰期较长,肾功能不全时更长,容易造成药物蓄积,发生低血糖风险大,中、重度肾功能不全及透析患者禁用【2、3】。格列喹酮是可作为肾功能受损糖尿病患者的首选药物,它属短效制剂,半衰期仅1.5~2.0 h,降糖作用相对弱。该药在肝脏代谢,95%从胆汁排泄,仅5%经肾脏排泄,因此,轻度(60≤GFR<90 ml·min-1·1.73 m-2)、中度(30~GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2)肾功能不全患者可以应用,无需剂量调整,但对于重度肾功能不全(GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)的患者长期应用也可能造成药物蓄积而引发低血糖,故慎用或减量。第三代磺脲类降糖药格列美脲主要肝脏代谢,代谢产物6o%经尿排泄,40%大便排泄,其代谢产物仍有降糖活性,在轻、中度肾功能不全时可小心应用,起始剂量1 mg/d,密切监测血糖【4】。 2 格列奈类格列奈类药物产生类似生理的胰岛素分泌模式,从而降低餐时血糖高峰,故又称为“餐时血糖调节剂”。瑞格列奈8%经肾排泄,半衰期较短(1 h),作用维持4—6 h,因此发生药物蓄积的风险较小,轻、中度肾功能不全患者可以应用,药物血浆清除率在重度肾功能不全患者中仅略有降低,因此重度肾功能不全的患者也可应用,但因注意减量,当GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2,起始剂量每餐0.5 mg起【7】。那格列奈83%经肾脏排出,其代谢产物有部分胰岛素促泌剂的活性。因此当肾功能减退时,那格列奈的活性代谢产物增加,易发生低血糖事件,当GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2,起始剂量每餐60 mg起,密切监测血糖和肾功能,透析病人避免使用【8】,因而在CKD患者中使用时要密切监测血糖【5】。 3 双胍类药物二甲双胍是目前公认推荐的2型糖尿病一线治疗药物及药物联合治疗和胰岛素治疗的基础,除非患者有禁忌证或不能耐受【10】。1998年公布的UKPDS结果首次肯定了二甲双胍可以降低肥胖2型糖尿病患者的大血管并发症发生风险,使其在降糖外的临床获益被逐渐认识。临床试验显示,二甲双胍可以使HbA1e下降1%~2%【11】,并可使体重下降。二甲双胍主要经过肾脏排泄,服药12 h内,通过肾小球滤过及肾小管分泌,90%以原形经肾脏清除,中、重度肾功能不全较肾功能正常患者(GFR>90 ml/min)的药物最大浓度升高173%,血药浓度曲线下面积(AUC)升高390%。肾衰竭患者长期大剂量应用可能会导致药物慢性蓄积而增加乳酸性酸中毒发生风险,因此当血肌酐水平男性>133 m0L/L(1.5 mg/d1),女性>124 m0L/L(1.4 ms/d1)或GFR<60 ml·min~·1.73 m 时,二甲双胍应禁用【6】。 4 α-糖苷酶抑制剂α-糖苷酶抑制剂的主要作用在肠道,尤其适合中国膳食。临床试验显示,α一糖苷酶抑制剂可使HbAlc下降0.5%一0.8%【7】,不增加体重,并且有使体重下降的趋势。
阿卡波糖仅2%由肠道直接吸收入血,98%在肠道细菌及酶的作用下生成活性中间代谢产物4一甲基邻苯三酚衍生物,由粪便排出,后者35%二次吸收入血,经肾排泄。轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量。日本的学者研究发现【8】,在透析的患者中单药使用伏格列波糖,可以降低HbAlc 0.4%。米格列醇以原形自肾脏排泄,故其在有肾脏损害的患者体内会出现蓄积。研究显示【9】,GFR<25 ml·min-1·1.73m-2的患者使用米格列醇25 mg/d,其体内药物浓度GFR>60ml·min-1·1.73m-2的患者升高2倍以上。对GFR<30ml·min-1·1.73m-2的患者的用药安全性尚未确立。 5 噻唑烷二酮类(thiazolidinedione,TZDs) 噻唑烷二酮类药物有较高的生物利用度,主要通过肝脏代谢。在CKD患者中,噻唑烷二酮类药物可以改善氮质血症相关的胰岛素抵抗。罗格列酮与其他降糖药物相比,在血糖控制指标相似的情况下,可使尿白蛋白排泄率有明显的下降,大量的研究证据表明罗格列酮可保护肾小球内皮细胞、足细胞、肾小管细胞,抑制多种致肾间质纤维化的炎症介质的产生,降低肾脏局部氧化应激水平,从而延缓糖尿病肾病的发生、发展【10】。吡格列酮也有临床研究证实具有降低早期糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄量的作用【11、12】。但噻唑烷二酮类药物可引起水钠潴留、体重增加、加重充血性心力衰竭的风险,而肾衰竭患者常伴随水肿,有充血性心衰的潜在危险,因此对于伴有水肿及有潜在性心力衰竭风险的CKD患者应慎用【13】。 6 二肽基肽酶4(DPP一4)抑制剂DPP一4抑制剂的主要作用机制是抑制DPP一4水解肠促胰岛素,使空腹和餐后内源性肠促胰岛素胰高血糖素样多肽一l(GLP一1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的含量升高,通过增加内源性肠降血糖素的含量,DPP一4能够增加β细胞对葡萄糖的敏感性,进而促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。包括我国2型糖尿病患者在内的临床试验显示西格列汀可降低HbA1c1.O%。
西格列汀(Sitagliptin)主要从肾脏消除,87%的药物从尿中排泄,13%从粪便排泄,其中大部分以药物原形排泄,只有16%的药物是以代谢物形式排泄。中度肾功能不全患者较肾功能正常患者的药物浓度增加2.3倍,重度肾衰竭患者增加3.8倍,而透析患者要增加4.5倍,所以在肾衰竭的患者需调整剂量,GFR >50 ml·min-1·1.73m-2时剂量100 mg/d;GFR 30~50 ml·min-1·1.73 m-2时剂量50 mg/d:GFR<30 ml·min-1·1.73m-2时剂量减至25 mg/d,服用时不需要考虑血液透析的时间【14、15】。沙格列汀(Saxagliptin)在GFR>50 ml·min-1·1.73 m-2时剂量5 mg/d;GFR 30~50 ml·min-1·1.73 m-2时剂量2.5 mg/d;GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2时,不推荐使用【16、17】。维格列汀(Vildagliptin)大部分以原药形式从尿中排泄。在肌酐清除率≥50 ml·min-1·1.73 m-2时无需调整给药剂量,中度或重度肾功能不全的糖尿病患者目前相关的临床应用经验较少,故不推荐使用【18】。