研究表明几种乳肽也在氧化代谢中起调节作用，这对于细胞的存活是必不可少的，并且通过产生自由基引起氧化变化。但是当释放过量的自由基时，它们氧化细胞蛋白，膜脂，DNA和酶，导致关闭细胞呼吸并介导损伤，包括动脉粥样硬化，糖尿病，类风湿性关节炎和导致癌症的氧化性DNA损伤[40]。尽管文献报道了体外乳中BAP的抗氧化活性，但有大量资料显示这些效应在人体内有限[41]。体外和体内抗氧化能力之间的联系尚未明确[42]。此外，牛奶蛋白衍生的BAPs的抗氧化或抗氧化机制尚不完全清楚[43]。

　　阿片样肽是阿片受体配体，它是从乳中β-酪蛋白在体外进行酶促加密的[44]，也被发现存在于内分泌，神经和免疫系统以及哺乳动物的胃肠道中。它们与内源性配体和外源性和/或拮抗性阿片类药物相互作用，并可能影响与低血压，食欲不振，体温波动和性行为改变有关的中枢或外周神经系统[45]。尽管已经用牛奶蛋白衍生的具有阿片样活性的BAP进行了许多小型动物研究，但是它们似乎没有在人类中被广泛评估[46]。此外，在欧洲食品安全局的意见报告中，β-酪啡肽7(β-CN f(60-66))对各种健康状况的潜在作用的临床证据被认为是不确定的，特别是由于没有剂量效应关系似乎已经在文献中报道[47]。内源性阿片受体激动剂肽可调节参与中枢神经系统细胞的生长和功能，而β-酪啡肽运输穿过新生儿的粘膜，调节生理反应，导致婴儿平静和睡眠[48]。另一方面，β-酪啡肽与肠上皮浆膜侧的阿片受体相互作用，在调节电解质转运，胰岛素分泌和食物吸收等某些活动中发挥重要作用[49]。然而，迄今为止，还没有确切的证据证明这些对人类的影响[50]。

　　生物活性肽的促胰岛素作用在健康，肥胖，糖尿病前期和2型糖尿病个体体内被证明。在动物模型和人类受试者中，来自乳清的生物活性肽或者直接刺激肠促胰素分泌，或者在肠道中作为DPP-IV抑制剂起作用。目前还不清楚肽或单个氨基酸用于调节胰岛素分泌的机制。几项研究表明，直接摄入乳清蛋白水解物之后的胰岛素分泌与必需氨基酸，特别是亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，苯丙氨酸和精氨酸的血浆水平密切相关[51]。抗胰岛素肽和抗血脂肽作用机理相辅相成，酶三酰基甘油脂肪酶及其蛋白质辅助因子脂肪酶对于分解膳食甘油三酯和随后在肠道中吸收脂肪酸是必不可少的，肠中脂肪酶活性降低可导致脂肪同化的抑制或延迟，并因此导致血液中餐后甘油三酯水平的降低。

　　乳中生物活性肽的应用现状

　　几项研究表明，牛奶蛋白衍生的BAPs可以用作预防/预防药物来缓解人类各种疾病的症状。各种研究实验室正在研究几种有效和安全药物的选择。尽管存在各种药物来治疗/减缓人类特定疾病的进展，但其副作用有时可能超过其益处[52,53]。 在这种情况下，食物蛋白衍生的肽，特别是牛奶蛋白衍生的BAP有潜力作为疾病管理药物的自然替代物[54,55]，其设计和最佳用途正在开发中。迄今为止，已经发现了许多天然和合成肽，其具有通过不同机制介导的优异的抗糖尿病作用。新兴技术和药物输送系统的应用进一步提供了实现预期目标成果的机会。临床前和临床研究中一些具有更好疗效和安全性的优秀肽已经被确定。因此，对这些肽的更详细的研究可能导致显着的临床上有用的抗糖尿病剂。在许多情况下，摄取特定的乳蛋白质来源的BAPs及其对特定健康生物标志物的有益作用之间的直接相关性似乎难以建立。 因此，不同的监管机构对特定成分的健康声明批准具有挑战性。即使这些BAP已经被相当广泛地研究，这对牛乳蛋白来源的阿片样物质和ACE抑制肽来说尤其如此[56]。

　　迄今为止，有数量有限的科学研究报道了人类循环中存在肽[57]。 在摄取牛奶或奶制品后，已经在包括血浆，血清和牛奶在内的人的生物流体中鉴定了乳蛋白衍生的肽[58]，对小型动物进行了大量的研究，这些小型动物已经显示出乳蛋白来源的BAP的生理学效应。虽然在人类中只进行了少量研究，但是这个数量在过去几年中一直在增加。这可以用 越来越多的科学，工业和医疗保健界对天然成分应用于健康促进产生了浓厚的兴趣。在世界范围内代谢性疾病及其相关并发症日益增多的情况下，这一点尤为重要。 单独使用牛奶或其他食品蛋白质，或与药物联合使用的BAPs[59]，可能被认为是药物的天然替代物，可作为人类各种疾病的预防剂[53]。这可能有助于避免使用某些药物所产生的副作用。牛奶蛋白衍生的BAP具有抗高血压，阿片类，饱腹感和血清葡萄糖调节活性的作用已经在人类中得到了特别的研究及应用。然而，在很多情况下，体外和体内生物活性难以建立。

　　乳中生物活性肽的安全性研究进展

　　由于肽类药物的发现和开发受到越来越多的关注，近年来许多新的肽类药物已被批准用于美国市场。肽成为了制药工业中快速增长的部分。因此，行业和监管机构越来越关注肽开发和制造的监管路径和质量考量。尽管肽疗法的发展已取得进展，但仍有许多科学和监管方面的挑战。就化学复杂性而言，肽可以填补典型小分子和大蛋白质之间的空隙。结果，多肽引发了一系列的监管争议。取决于结构，性质和制造，肽/蛋白质药物在一些情况下作为常规化学实体药物被调控，并且其他情况下作为生物制剂被调控，而另一些根据“公共卫生服务(PHS)法”第351条被许可为生物制品(BLA)。由于肽，多肽和蛋白质之间的区别尚未得到很好的界定，蛋白质和多肽产品之间的科学界限在许多情况下并不明确。虽然FDA关于生物仿制药的指导为蛋白质提供了明确的管理定义。但术语”肽“的使用在当前法规框架之外的科学文献中有所不同。

　　尽管过去几十年中许多多肽药物已被批准，目前正在审查更多肽药物，但特定的监管挑战仍然与建立品牌和非专利多肽药物的质量标准尤其相关。此外，还缺乏肽药物的官方指南，目前FDA和ICH关于药物测试和质量的指南特别排除肽。在从现有指南中排除肽的情况下，在设计多肽产品时应该首先考虑到最终目标[60]。包括给药途径，治疗时间和患者特征等与患者有关的因素应指导产品及其容器封闭/输送系统的设计。与产品有关的因素包括由制造或储存条件产生的肽修饰和降解，配方，来自容器/封闭系统的可浸出物都可能影响肽药物的安全性(包括免疫原性)和功效，并且在治疗性多肽药物产品开发的早期阶段。

　　监管机构有责任通过采取逐步风险分析方法来评估其对多肽药物安全性和疗效的影响。 这种方法包括：

　　1)了解肽的复杂性及其临床应用;

　　2)评估可能影响拟议肽产品安全性和有效性的过程和产品相关因素;

　　3)确定是否需要额外的研究(体外或体内)来解决与肽产品安全性有关的任何残留不确定性。

　　(重要的是，这不是一种“一刀切”的方法，而是一种逐案分析方法，取决于上面列出的因素，这些因素是每种不同肽的特征。)

 2/3   首页 上一页 1 2 3 下一页 尾页