【摘要】 目的  评估长期服用国产恩替卡韦（entecavir，ETV）治疗产生完全病毒学应答的慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者换药为集采恩替卡韦治疗的有效性与安全性。方法  纳入2019年1月1日至2021年5月18日在郑州大学第一附属医院河医院区感染肝病五门诊就诊的服用国产恩替卡韦治疗超过1年已产生完全病毒学应答的CHB患者260例，回顾性分析未换药一直服用国产恩替卡韦治疗组（未换药组）和换药服用集采恩替卡韦组（换药组）患者年龄、性别、基线，治疗24周及48周时乙肝病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus deoxyribonucleic acid,HBVDNA）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）、乙型肝炎病毒e抗体（HBeAb/抗-HBe）水平。结果  共纳入260名患者，未换药组104例（40.0%），换药组156例（60.0%）。治疗24周时，未换药组完全病毒学应答率为97.12%（101/104），换药组为96.79%（151/156），组间比较无统计学差异（P=1.000）；治疗48周时两组患者HBVDNA均低于检测下线，完全病毒学应答率均为100%，无统计学差异。未换药组与换药组治疗24周和治疗48周，ALT复常率组间比较均无统计学差异（²=0.157 P=0.692，²=2.316 P=0.128）。未换药组基线HBeAg(+)患者44例(42.3%),换药组基线HBeAg(+)患者69例(44.2%),组间比较无统计学差异(²=0.094 P=0.759)；治疗24周时，两组分别有2例vs3例HBeAg转阴，2例vs0例产生抗-HBe，组间比较均无统计学差异；治疗48周时，两组分别有4例vs9例HBeAg转阴，1例vs3例产生抗-HBe，组间比较均无统计学差异，即两组患者治疗24周和48周时，HBeAg转阴率、HBeAg/抗-HBe血清学转换率均无统计学差异（均P＞0.05）。两组均无不良反应发生。结论  集采恩替卡韦与国产恩替卡韦相比，疗效与安全性无统计学差异。
【关键词】慢性乙型病毒性肝炎；抗病毒药物；恩替卡韦
中图分类号：R453.9

Evaluating the efficacy and safety of centrally collected entecavir in patients with chronic hepatitis B
HUANG Yanqing,ZHANG Hongyu,LI Shasha,LI Miaoqing,JIA Qiaodi
Department of Hepatology, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450199, China
【 Abstract 】 Objective  To evaluate the efficacy and safety of intensive entecavir (ETV) for chronic hepatitis B (CHB) patients with complete virology response after long-term treatment. Methods  CHB patients who received domestic entecavir treatment for more than 1 year and had a complete virology response were enrolled in the 5th Outpatient Department of Infected Liver Disease at the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University on January 1, 2019 and May 18, 2021. The age, sex, baseline, and levels of HBVDNA, ALT, HBeAg, and anti-HBe at 24 and 48 weeks of treatment were retrospectively analyzed. The changes of HBVDNA, ALT, HBeAg and anti-HBe were compared before treatment, 24 weeks and 48 weeks after treatment in the unchanged group and the group receiving centrally collected treatment with enticavir. Results  A total of 260 patients were included, including 104 patients (40.0%) in the unchanging group and 156 patients (60.0%) in the changing group.At 24 weeks of treatment, the complete virological response rate was 97.12% (101/104) in the unchanging group and 96.79% (151/156) in the changing group, and there was no statistical difference between the two groups (P=1.000).At 48 weeks of treatment, HBVDNA in both groups was lower than the detection line, and the complete virological response rate was 100%, showing no statistical difference. There was no statistical difference in ALT normalization rate between the two groups after 24 and 48 weeks of treatment (²=0.157 P=0.692, ²=2.316 P=0.128).There were 44 (42.3%) baseline HBeAg (+) patients in the unchanging group and 69 (44.2%) baseline HBeAg(+) patients in the changing group, and there was no statistical difference between groups (²=0.094 P=0.759).After 24 weeks of treatment, 2 cases of VS 3 cases of HBeAg turned negative, and 2 cases of VS 0 cases produced anti-HBe, respectively, and there was no statistical difference between the two groups. After 48 weeks of treatment, 4 patients VS 9 patients HBeAg turned negative and 1 patient VS 3 patients developed anti-HBe in the two groups, respectively. There were no statistical differences in HBeAg conversion rate and HBeAg/anti-HBe serological conversion rate between the two groups at 24 and 48 weeks of treatment (all P > 0.05). No adverse reactions occurred in both groups. Conclusion  There is no significant difference in efficacy and safety between centrally collected entecavir and domestic entecavir.
【 Key words 】 Chronic viral hepatitis B; Antiviral drugs; Entecavir
乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行,据WHO报道，全球约有2.57亿慢性HBV感染[1]。据估计，目前我国一般人群HBsAg流行率为5%～6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中CHB患者约2000万～3000万例[2]。乙型病毒性肝炎是慢性肝病进展为肝硬化、肝癌等终末期肝病最常见的病因[3]。抗病毒治疗是治疗 CHB 患者的关键措施。恩替卡韦可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，长期治疗可改善乙型肝炎肝硬化患者的组织学病变，显著降低肝硬化并发症和HCC的发生率[4]。多项权威指南/共识推荐：抗病毒治疗，HBVDNA应控制在20IU/ml以下以产生完全病毒学应答[1][5][6][7]。若HBVDNA持续/间歇处于20IU/ml—2000IU/ml即为低病毒血症可显著增加患者肝纤维化进展风险，进而增加肝硬化、肝癌等终末期肝病发生风险[5][8]。大量研究显示国产恩替卡韦分散片活性成分与进口恩替卡韦片相同，长期规律口服国产恩替卡韦分散片可有效将HBVDNA控制在20IU/ml以下（即产生完全病毒学应答），显著降低HCC风险和肝脏相关死亡风险，且价格较低廉，成为很多患者的第一选择[9][10]。为响应国家医保局、国家卫健委、国家药监局等部门组织的以公立医疗机构为集中采购主体采购药品，进而解决药品价格虚高问题号召，我院于2019年12月28日集采恩替卡韦片（北京百奥）。集采恩替卡韦片服用28天仅需5.5元，价格是一般国产恩替卡韦分散片的1/37，但因上市时间短，其疗效与安全性仍存在很多疑问。尤其对于已长期规律口服国产抗病毒药物慢乙肝患者而言，换药长期口服集采恩替卡韦片对维持患者完全病毒学应答等疗效及安全性不确切。本研究欲探究长期规律口服国产恩替卡韦分散片的慢乙肝患者换药口服集采恩替卡韦片的长期疗效及安全性评估。

1资料与方法
1.1 一般资料  回顾性分析2019年1月1日至2021年5月18日在郑州大学第一附属医院河医院区感染肝病五门诊就诊的CHB患者。入选标准：①诊断符合2019年《慢性乙型肝炎防治指南（2019）版》；②接受国产恩替卡韦分散片治疗至少一年已产生完全病毒学应答的CHB患者；③年龄≥18周岁。剔除标准：①合并丙型肝炎病毒(HCV)、 丁型肝炎病毒(HDV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者；②曾用免疫抑制剂、干扰素患者；③肝移植患者；④依从性差，不能规律口服抗病毒药物，不能定期至我院复查。按照纳入排除标准，纳入已长期口服国产抗病毒药物治疗超过一年，并产生完全病毒学应答CHB患者，共计260例。将一直服用国产恩替卡韦分散片时间≥2年的104名患者分为未换药组；将口服国产恩替卡韦分散片≥1年且换药口服集采恩替卡韦时间≥1年的156名患者分为换药组。两组剂量均为0.5mg／d，疗程均超过48周，患者依从性好，能按要求定期回我院复查，复诊同时了解依从性及药物不良反应。观察终点为：纳入研究期间，在治疗24周及48周时，是否为持续性完全病毒学应答。
1.2 方法  回顾性分析患者年龄、性别、基线、治疗24周和48周时，在我院复查的HBVDNA 、ALT、HBeAg、抗-HBe结果。①HBVDNA：使用磁珠法提取总核酸（DNA/RNA）制备模板，再用乙型感染病毒核酸检测试剂盒（荧光PCR法）定量
人血清中乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（DNA）含量，检测下限为20IU/ml；②ALT：使用丙氨酸氨基转移酶（ALT）测定试剂盒（IFCC法）定量测定人血清或肝素血浆中丙氨酸氨基转移酶的活力，参考区间为：ALT＜41U/L；③ HBeAg：使用乙型肝炎病毒e抗原测定试剂盒（时间分辨荧光免疫法）定量检测血清标本中乙型肝炎病毒e抗原的含量，其检测结果＜0.6NCU/ml为阴性；④抗-HBe：使用乙型肝炎病毒e抗体测定试剂盒（时间分辨荧光免疫法）定量检测血清标本中乙型肝炎病毒e抗体的含量，其检测结果＜1.0NCU/ml为阴性。上述检测均由本院检验中心专人完成。
1.3 统计学处理  采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计数资料以例数（百分数）表示，组间比较采用²检验和Fisher确切概率法；计量资料以均值±标准差(X±s)表示，组间比较采用独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2  结果
2.1  基线情况  260名患者纳入研究时，HBVDNA均低于检测下线无差异，比较两组患者年龄、性别、ALT、HBeAg（+）、抗-HBe（+）均无统计学差异（均P＞0.05，见表1）。
表1  未换药组与换药组基线比较
Table 1 Baseline comparison between the unchanged group and the changed group

基线    未换药N=104    换药N=156    t值/²值    P值
                    
年龄(岁）    40.77±10.86    42.65±10.37    t=-1.409       0.160    
性别,n(%)                       
男    74（71.2）    121（77.6）     ²=1.368        0.242    
女    30（28.8）    35（22.4）            
ALT(U/L),n(%)                        
0-41    95（91.3）    145（92.9）    ²=0.226       0.635    
42-84    9（8.7）    11（7.1）            
HBeAg(NCU/ml),n(%)                    
阳性    44(42.3)    69(44.2)    ²=0.094    0.759    
阴性    60(57.7)    87(55.8)            
抗-HBe(NCU/ml),n(%)                    
阳性    33(31.7)    60(38.5)    ²=1.230    0.267    
阴性    71(68.3)    96(61.5)            
2.2  两组患者治疗24周时完全病毒学应答率的比较  260名患者纳入研究时，均已规律口服国产ETV治疗超过一年，HBVDNA基线水平均低于检测下线，无统计学差异。治疗24周时，未换药组完全病毒学应答率为97.12%（101/104），换药组为96.79%（151/156），两者比较无统计学差异（P=1.000）。治疗48周时两组患者HBVDNA均低于检测下线，完全病毒学应答率均为100%，无统计学差异。
2.3  两组患者ALT复常率比较  对ALT明显升高者(>2×ULN)抗病毒同时口服保肝药(双环醇50mg，每日2次)治疗至ALT恢复正常值后停药。未换药组与换药组ALT复常率组间与组内比较均无统计学差异（P＞0.05，见表2）。
表2 两组ALT复常率比较（例，%）
Table 2 Comparison of ALT normalization rate between the two groups (example, %)
组别    例数    0-41(U/L)    ≥42(U/L)
未换药组            
基线    104    95(91.3)    9(8.7)
治疗24周时    104    93(89.4)    11(10.6)
治疗48周时    104    85(81.7)    19(18.3)
换药组            
基线    156    145(92.9)    11(7.1)
治疗24周时    156    137(87.8)    19(12.1)
治疗48周时    156    138(88.5)    18(11.5)
统计值            
基线    -    ²=0.226    P=0.635
治疗24周时    -    ²=0.157    P=0.692
治疗48周时    -    ²=2.316    P=0.128
2.4 两组HBeAg阴转率、HBeAg/抗-HBe血清学转换率比较  两组患者治疗24周和48周时，HBeAg转阴率、HBeAg/抗-HBe血清学转换率均无统计学差异（P＞0.05，见表3）。



表3 两组HBeAg转阴率、HBeAg/抗-HBe血清学转换率比较（例，%）
Table 3 Comparison of HBeAg negative conversion rate and HBeAg/ anti-HBE serological conversion rate between the two groups (example, %)

组别    
例数    HBeAg转阴    HBeAg/抗-HBe血清学转换
        24周    48周    24周    48周
未换药组    104    2(1.9)    4(3.8)    2(1.9)    1(1.0)
换药组    156    3(1.9)    9(5.8)    0(0.0)    3(1.9)
统计值    -    P=1.000    ²=0.486 P=0.572    P=0.159    P=0.652
2.5 不良反应  在治疗过程中，所有患者均没有发生与药物相关的不良反应和实验室检测结果异常。
3讨论
HBV属嗜肝DNA病毒科，是有包膜的DNA病毒，为部分双链环状DNA[11]。HBV通过肝细胞膜上的钠离子－牛磺胆酸－协同转运蛋白 （NTCP）作为受体进 入肝细胞[6][12]。侵入肝细胞后，部分双链环状HBVDNA在细胞核内以负链DNA为模板，延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)[13]。cccDNA半寿（衰）期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用[14]。因此，需长期抗病毒治疗。目前，慢性乙型病毒型肝炎患者可选择的抗病毒治疗方案有：核苷（酸）类似物，注射干扰素治疗，或者两者联合治疗[1]。注射干扰素治疗对患者人群有选择性，绝大部分患者选择规律口服抗病毒药物治疗，各大权威指南推荐一线治疗口服抗病毒药物主要是核苷（酸）类似物，ETV、TDF和TAF[1][5][6][7]。大量研究数据显示，采用ETV治疗可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，安全性较好，长期治疗可改善乙型肝炎肝硬化患者的组织学病变，显著降低肝硬化并发症和HCC的发生率，降低肝脏相关和全因病死率[14][15]。
我国国产ETV疗效稳定,与进口ETV相比,在疗效与安全性方面无差异，是很多患者首选的抗病毒药物[9][10]。国产ETV疗效确切，但价格昂贵。集采ETV，一月仅需5.5元，显著减轻慢乙肝患者口服药物费用负担。虽然集采药物一般会经过三期临床试验观察后投入使用，但目前没有确切的文献报道集采ETV有效性与安全性。本研究发现：两组患者完全病毒学应答率无统计学差异，但未换药组和换药组中分别有3人（3/104，2.88%）和5人（5/156，3.21%）间歇HBVDNA阳性（均在20IU/ml—2000IU/ml），即为低病毒血症，患HCC风险较高，这可能是由于患者出现耐药，应检测是否耐药并调整NAs治疗，推荐选择新一代抗病毒药物TAF[6][16]。有大量研究表明服用ETV治疗患者换为TAF治疗后可提高或维持完全病毒学应答率[17][18]。由于本研究为回顾性分析，纳入研究时限较短，未追踪患者后续治疗方案及效果；两组患者在不同节点均有ALT波动，无统计学差异，这可能与患者饮食、休息、劳累、饮酒等有关，必要时可行口服保肝药物治疗[6]；HBeAg阴转率及HBeAg/抗-HBe血清学转换率均无明显统计学差异（P值均＞0.05）。
综上所述，集采恩替卡韦为安全抗病毒药物，且价格低廉，可广泛用于临床。本试验的不足之处在于试验周期较短，纳入患者数量较少，应增加病例、延长抗病毒疗程进一步观察集采恩替卡韦的抗病毒疗效与安全性，为临床指导用药提供更充分的证据。
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